科學家使用秀麗隱桿線蟲作為動物模型篩選1072種已上市藥物以驗證是否可以延長壽命時，發(fā)現(xiàn)藥物克羅米通顯示出抗衰老活性，并進行近一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

近期，來自華東大學的科學家在eLife 雜志發(fā)表題為“Crotamiton derivative JM03 extends lifespan and improves oxidative and hypertonic stress resistance in Caenorhabditis elegans via inhibiting OSM-9”的文章，該文章發(fā)現(xiàn)用鄰氟取代克羅米通的鄰甲基后，得到克羅米通衍生物JM03，JM03在延長壽命和抗逆性方面表現(xiàn)出比克羅米通更好的活性。 

研究人員將克羅米通的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，以鑒定出具有更好抗衰老活性的更有效的化合物。化合物JM01-JM15的合成路線如圖所示。在室溫下用丙烯酰氯衍生物和碳酸鉀在二氯甲烷中處理取代的N-乙基苯胺導致 JM01-JM05、JM10、JM12、JM13、 JM15、9-11的形成，產(chǎn)率約為 90-98%。然后，化合物 JM10、JM12、JM15、9-11方便地水解得到相應的酸 JM06-JM09、JM11、JM14。

對結(jié)構(gòu)和活性之間關(guān)系的研究表明，用鄰取代鄰甲基-氟 (JM03)、氯 (JM04) 和溴 (JM05) 顯著提高了活性。考慮到在藥物中引入氟取代基可以增強生物活性，增加化學或代謝穩(wěn)定性，因此選擇JM03進行以下研究。與用克羅米通處理的相比，用 JM03 處理的線蟲的壽命顯著增加。據(jù)報道，衰老會導致秀麗隱桿線蟲的緩慢和不協(xié)調(diào)的身體運動，研究人員隨后測量了線蟲中與年齡相關(guān)的肌肉退化和咽部抽水率降低，以評估用 JM03治療的蠕蟲的健康壽命。發(fā)現(xiàn)JM03對不同年齡的秀麗隱桿線蟲的身體彎曲率沒有影響。JM03治療組在第9天表現(xiàn)出增加的咽部抽吸率。此外，在 JM03 處理的線蟲中沒有觀察到生殖能力發(fā)生變化。

先前已經(jīng)表明，OSM-9的缺失增強了線蟲對氧化和高滲應激的抵抗力。因此研究人員還評估了JM03在氧化或高滲應激條件下的功效。與對照組或克羅米通處理組相比，JM03處理組在百草枯誘導的氧化應激條件下的秀麗隱桿線蟲壽命顯著增加。然后，科研人員檢查了JM03在氧化應激條件下的作用是否通過OSM-9 和OCR-2介導。結(jié)果表明，JM03處理不會增加osm-9(ky10)突變體的壽命，但會增加ocr-2(ak47)的壽命百草枯誘導的氧化應激條件下的突變體壽命，這表明JM03需要OSM-9來提高抗氧化應激能力。

總而言之，該研究表明JM03通過抑制OSM-9增加了秀麗隱桿線蟲的壽命，然后激活了SKN-1，從而改善了秀麗隱桿線蟲的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、抗逆性和壽命延長。由于OSM-9與哺乳動物TRPV通道同源，因此在未來的研究中檢查JM03是否選擇性地作用于小鼠的某些TRPV亞型也是非常有趣的。