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琥珀酸甲潑尼龍的制備

2020/10/20 9:12:51

背景[1]

甲潑尼龍由Upjohn藥廠于20世紀(jì)50年代末研制成功,并以琥珀酸甲潑尼龍鹽上市,上市劑型為凍干粉針。琥珀酸甲潑尼龍(Methylprednisolone succinate)是一種以甲潑尼龍為前體合成、不含鹵素的中效糖皮質(zhì)激素類藥物,是發(fā)達(dá)國(guó)家藥典持續(xù)收載的藥物。琥珀酸甲潑尼龍的化學(xué)名稱為:11β,17α,21?三羥基?6α?甲基孕甾?1,4?二烯?3,20?二酮?21?琥珀酸酯。結(jié)構(gòu)式如下:

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為琥珀酸甲潑尼龍、碳酸氫鈉及磷酸鹽緩沖劑等經(jīng)冷凍干燥制成的無菌制品,具有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制等作用。琥珀酸甲潑尼龍為人工合成的糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素?cái)U(kuò)散透過細(xì)胞膜,并與胞漿內(nèi)特異的受體結(jié)合。有抗炎、免疫及抗過敏活性,用于風(fēng)濕性疾病、膠原疾病、皮膚疾病、過敏癥狀、眼部疾病、胃腸道疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、水腫狀態(tài)等的對(duì)癥治療,作為免疫抑制劑而治療腫瘤、休克等。

應(yīng)用[3]

在臨床上用于危重病人的急性期和危重期,以及急救后的維持治療,廣泛應(yīng)用于:呼吸道疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾病、膠原性疾病(復(fù)合免疫性疾病)、過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、皮膚病、臟器移植后的排異反應(yīng)等。

制備[2]

方法一:

反應(yīng)罐中加入6L二甲基亞砜、琥珀酸酐1kg,25℃攪拌溶解,加入三乙胺0.8L,攪拌10分鐘;再將1kg甲潑尼龍投入,30℃反應(yīng)3小時(shí),加10%鹽酸水終止反應(yīng),水析40L,攪拌30分鐘;過濾,水洗,得粗品;粗品用30倍甲醇升溫溶解,活性炭脫色,得到琥珀酸甲潑尼龍;收率119%,含量99.3%。

方法二:

步驟一:11β,17α,21-三羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制備

向N2保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入10.0g11β,17α,21-三羥基-6-亞甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮,250ml無水乙醇和50ml環(huán)己烯,攪拌,再加入0.68g三乙胺和4.0g10%Pd/C,升溫至65~70℃。于65~70℃保溫反應(yīng)3h。將反應(yīng)液過濾除去催化劑Pd/C,濾液減壓蒸干,得類白色固體9.4g,收率93.5%,6β-異構(gòu)體含量94.7%。

步驟二:11β,17α-二羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯的制備

向N2保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入9.0g11β,17α,21-三羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和135ml二氯甲烷,攪拌,再加入3.6g三乙胺和2.93g乙酸酐,加畢于25℃保溫反應(yīng)至結(jié)束,將反應(yīng)體系倒入180ml冰水中,攪拌,靜置分液,水相用200ml二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)相,再用200ml飽和鹽水洗滌三次;有機(jī)相減壓蒸干,得9.8g淺黃色固體,收率98.0%。

步驟三:11β,17α-二羥基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯的制備

室溫下向反應(yīng)瓶中加入9.5g11β,17α-二羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯和190ml1,4-二氯甲烷,攪拌,再加入5.7gDDQ和27.5gBSTFA,升溫至100~105℃,保溫反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)體系降溫至室溫,將反應(yīng)體系倒入400ml二氯甲烷和400ml1%的NaHSO3溶液中,攪拌,靜置分液,水相用400ml二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)相,再用300ml飽和鹽水洗滌兩次;有機(jī)相減壓蒸干,過柱純化。洗脫劑:正己烷/乙酸乙酯=3/1;收集較純的產(chǎn)品洗脫液,減壓蒸干得7.2g淺黃色油狀物,收率75.4%。

步驟四:11β,17α,21-三羥基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制備

向N2保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入7.0g11β,17α-二羥基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯、140ml二氯甲烷和280ml甲醇,攪拌,于25℃~30℃下滴加入23.2gK2CO3/140ml水配成的溶液,滴畢于25℃~30℃保溫反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入700ml飽和鹽水和1120ml二氯甲烷中,攪拌,靜置分液,水相用700ml二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)相,再用800ml飽和鹽水洗滌兩次;有機(jī)相減壓蒸干,得6.2g淺黃色固體,收率98.4%。

步驟五:琥珀酸甲潑尼龍的制備

向N2保護(hù)的反應(yīng)瓶中加入6.0g11β,17α,21-三羥基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式VI)和120mlDMF,攪拌,再加入1.9g三乙胺和4.8g丁二酸酐,于15~20℃保溫反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)液倒入600ml冰水中,攪拌,再用900ml二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)相,用700ml飽和鹽水洗滌兩次;有機(jī)相減壓蒸干,過制備柱純化,收集較純的洗脫液,減壓蒸干,得類白色固體琥珀酸甲潑尼龍4.3g,收率56.6%。

主要參考資料

[1] 高嵐, 金麗娜, 葉虹, 靳翔, & 熊素彬. (2014). 琥珀酸甲潑尼龍聚合物膠束包封率的測(cè)定. 廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 30(1), 15-18.

[2] 馬偉平, 徐全華, 陳青連, & 王春華. (2015). 甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干制劑的穩(wěn)定性研究. 文摘版:醫(yī)藥衛(wèi)生.

[3] 孟海燕. (2011). 甲潑尼龍琥珀酸鈉治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期35例臨床分析. 中國(guó)藥物與臨床, 11(5), 568-569.

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