【背景及概述】^[1][2][3]

心血管病是目前的常見病和多發(fā)病，20世紀(jì)40年代以來，在世界上大多數(shù)國家，特別是一些工業(yè)發(fā)達(dá)的國家，心血管類疾病的發(fā)病率及死亡率出現(xiàn)了明顯的上升。以芬蘭、美國、荷蘭等國為高發(fā)國，日本、希臘為低發(fā)國，發(fā)病率相差10倍左右。心血管類疾病以中老年為主要患者，是影響中老年身體健康的一種主要病癥，在30-40歲以前很少發(fā)病，此后隨著年齡增大而增加。女性發(fā)病以心絞痛為較多，男性以心肌梗死較多，碎死也以男性多見。腦力勞動者心血管病發(fā)病率比體力勞動者高，經(jīng)常處于緊張及注意力高度集中的職業(yè)人群發(fā)病率更高。腦力勞動者與體力勞動者發(fā)病的比例約為2：1。

β-腎上腺受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是本世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上有重大進(jìn)展的里程碑之一，至今仍為治療心血管疾病的一線藥物。這類藥物可阻斷心臟及中樞的一受體，降低竇房結(jié)自律性，降低心率并抑制異位律能抑制房室結(jié)，減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期能減弱心肌收縮率，減少輸出量，使血壓下降，心肌耗氧量降低。雖然近年來出現(xiàn)了許多新型心血管藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣離子拮抗劑等，但至今尚無資料證明這些新型藥物與傳統(tǒng)藥物（β-受體阻滯劑、利尿藥）在治療上有顯著差別。特別是對心肌梗死后致命性再梗死、心性碎死及總死亡率來說，受體阻滯劑具有獨(dú)特的作用，任何類型的其它降壓藥及抗心律失常藥物均未被證明具有這種作用。在21世紀(jì)這個新型藥物治療手段不斷涌現(xiàn)的時代，β-受體阻滯劑在預(yù)防及治療心血管疾病方面仍有不可替代的作用。自1964年臨床個β-受體阻滯劑普蔡洛爾應(yīng)用以來，迄今為止在臨床上應(yīng)用的受體阻滯劑己有多種。其中普蔡洛爾仍是最廣泛應(yīng)用的藥物，且日平均消費(fèi)金額低，其發(fā)明者于1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

【結(jié)構(gòu)】^[1]

【性質(zhì)】^[3]

白色或乳白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜后苦物理性質(zhì)穩(wěn)定性常溫下穩(wěn)定，鹽酸鹽熔點(diǎn)163-164℃，干燥失重引溶解性易溶于甲醇，稍易溶于水、冰乙酸及乙醇，微溶于氯仿，極難溶于乙配，幾乎不溶于乙醚、苯、乙酸乙酯；稀酸中側(cè)鏈氧化分解，堿性條件下穩(wěn)定左旋體多于右旋體，用外消旋體。

【規(guī)格】^[4]

片劑：10mg；膠囊：40mg

【用法用量】^[4]

1. 高血壓：口服，初始劑量10mg（1片），每日3-4次，可單獨(dú)使用或與利尿劑合用。劑量應(yīng)逐漸增加，日幫量200mg（20片）。

2. 心絞痛：開始時5-10（0.5-l片），每日3-4次；每3日可增加10-20（1-2片），可漸增至每日200mg（20片），分次

3. 心律失常：每次10-30mg（1-3片），日服3-4次，應(yīng)根據(jù)需要及耐受程度量。

4. 心肌梗死：每日30-240mg（3-24片），日服2-3次。

5. 肥厚性心肌?。?0-20mg（1-2片），每日3-4次。按需要及耐受程度調(diào)整劑量。

6. 嗜鉻細(xì)胞瘤：10-20mg（1-2片），每日3-4次。術(shù)前用三天，一般應(yīng)先用α受體阻滯劑，待藥效穩(wěn)定后加用普萘洛爾。

【適應(yīng)癥】 ^[4]

1. 作為二級預(yù)防，降低心肌梗死死亡率。

2. 高血壓(單獨(dú)或與其它抗高血壓藥合用。

3. 勞力型心絞痛。

4. 控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特別是與兒茶酚胺有關(guān)或洋地黃引起心律失常?？捎糜谘蟮攸S療效不佳的房撲、房顫心室事的控制，也可用于頑固性期前收縮，改善患者的癥狀。

5. 減低肥厚性心肌病流出道壓差，減輕心絞痛、心悸與昏厥等癥狀。

6. 配合α受體阻滯劑用于嗜鉻細(xì)胞瘤病人控制心動過速。

7. 用于控制甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的心率過快，也可用于治療甲狀腺危象。

【生理功能】^[3]

1. 抗心絞痛和早期急性心肌梗死作用：鹽酸普蔡洛爾主要通過三方面起到抗心絞痛作用。一是降低心肌耗氧量，通阻斷一受體拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，使心率減慢、心收縮力減弱、減輕心作功、降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需關(guān)系在低水平上恢復(fù)平衡。與急性心肌梗死的鎮(zhèn)痛作用原理相似。二是增加缺血區(qū)供血供氧量，提高心內(nèi)膜下心外膜下血流比值。通過抑制心臟功能降低心肌耗氧量，小阻力血管的自我調(diào)節(jié)機(jī)制使非缺血區(qū)的血管阻力增高，促使血液向缺血區(qū)已處于擴(kuò)張的阻力血管流動。普蔡洛爾阻斷β-受體，減慢心律，使舒張期延長，冠狀動脈的灌流時間相應(yīng)延長，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。三是改善心肌代謝，通過抑制脂肪水解酶上的β-受體，減少游離脂肪酸的生成抑制β-體興奮時引起的脂肪分解通過改善心肌缺血區(qū)對葡萄糖的攝取，保護(hù)線粒體的功能和結(jié)構(gòu)，保證心肌的能量供應(yīng)和促進(jìn)組織中氧和血紅蛋白的分離，增加組織供氧，組織氧利用率增高等方面改善心肌代謝。四是普蔡洛爾具有明顯的抗血小板凝聚作用。

2. 抗高血壓作用：鹽酸普蔡洛爾通過以下幾方面發(fā)揮降壓作用：一是阻滯心臟β₁-受體，抑制心肌收縮性并減慢心率，使心輸出量減少從而降低血壓，給藥后這一作用出現(xiàn)迅速而降壓作用出現(xiàn)較慢。二是腎交感神經(jīng)通過β₁-受體促使鄰球器分泌并釋放腎素，普蔡洛爾能抑制之，使腎素、醛固酮、血容量分泌減少，血管張力降低。阻礙腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)對血壓的影響，降低血壓。三是降低外周交感神經(jīng)活性。普蔡洛爾阻斷某些支配血管的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜的β₂-受體，抑制其正反饋?zhàn)饔枚鴾p少去甲腎上腺素的釋放。四是已知下丘腦、延髓等部位有β-受體，普蔡洛爾通過阻斷β-受體使這些血管運(yùn)動中樞興奮性神經(jīng)元活動減弱，外周交感神經(jīng)能減弱，血壓下降。五是促進(jìn)前列環(huán)素的合成。

3. 抗心律失常作用：鹽酸普蔡洛爾產(chǎn)生抗心律失常作用主要通過兩個機(jī)制：競爭性阻斷β-受體，能有效抑制腎上腺素能β-受體激活所中介的心臟生理反應(yīng)，如心律加快、心肌收縮力增強(qiáng)、房室傳導(dǎo)速度加快等：抑制Na⁺內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定性。藥理作用主要如下：一是降低自律性，降低竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維的自律性。在運(yùn)動及情緒激動時，作用明顯，也能降低兒茶酚胺所致的遲后除極幅度而防止觸發(fā)活動。二是小劑量的普蔡洛爾雖然能阻斷β-受體但并不影響傳導(dǎo)速度。三是動作電位時程和有效不應(yīng)期，低濃度縮短浦肯野纖維APD和EPR，高濃度則延長之。對房室結(jié)有明顯的延長作用，這和減慢傳導(dǎo)作用一起是鹽酸普蔡洛爾抗室上性心律失常的作用基礎(chǔ)。

4. 對甲狀腺功能亢進(jìn)和嗜鉻細(xì)胞瘤的作用：本藥能拮抗兒茶酚胺的效應(yīng)，可通過抑制β-受體功能而緩解癥狀，并不影響甲狀腺激素分泌，但可抑制甲狀腺素（T₄）在外周組織轉(zhuǎn)化為活性更高的三碘甲狀腺激素（T₃），使β₁-和β2-受體均處于抑制狀態(tài)。此外，普蔡洛爾還適用于甲亢危象、甲亢手術(shù)前及放射性碘治療前的輔助治療側(cè)，也適用于那些伴有心動過速的病人及部分甲亢病人手術(shù)前的準(zhǔn)備用藥。

5. 對偏頭痛治療作用：普蔡洛爾能防治動脈擴(kuò)張，抑制腎上腺素釋放。其預(yù)防偏頭痛的療效與麥角制劑差不多，但副作用和禁忌癥較少，偏頭痛患者服用本藥后約70%的患者病情會得到改善，尤其適用于禁用麥角胺類的偏頭痛病人。β-受體阻滯劑具有降低基礎(chǔ)代謝率、控制激動不安、心動過速、心率失常，穩(wěn)定細(xì)胞膜等作用。

6. 治療精神科疾病作用：普蔡洛爾對β-受體有高度選擇性阻斷作用，能競爭性地與受體結(jié)合從而有對抗遞質(zhì)和擬腎上腺素藥的β-受體效應(yīng)能通過血腦屏障進(jìn)入腦組織而產(chǎn)生中樞抑制作用。在腦內(nèi)競爭具β-特征的受體，阻斷兒茶酚胺類對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和大腦邊緣系統(tǒng)的興奮性，對中樞神經(jīng)具有間接的擬GABA能作用和膜穩(wěn)定效應(yīng)，并抑制腦組織中的膽堿酷酶而增強(qiáng)了膽堿能的功能，這些共同因素使其具有抗焦慮、抗震顫和抗躁狂作用。

7. 降低肝硬化門脈高壓靜脈曲張的出血率：普蔡洛爾阻斷心臟β-受體使心率減慢，心輸出量及內(nèi)臟循環(huán)血容量減少，進(jìn)而影響門脈靜脈血容量，降低門脈壓力。同時，阻滯內(nèi)臟血管壁的β₂-受體，放射性地使內(nèi)臟血管α-受體興奮性相對增高，內(nèi)臟循環(huán)阻力增高，使腸血流量下降，導(dǎo)致內(nèi)臟動脈收縮，門脈下降。與此同時，門體側(cè)支血管收縮，門靜脈寬度隨之縮小。再者，選擇性減少奇靜脈血流量，明顯減少曲張靜脈血流量，從而降低曲張靜脈的腔內(nèi)壓和管壁的張力，防止破裂出血。所以，鹽酸普蔡洛爾被認(rèn)為是的預(yù)防肝硬化靜脈曲張破裂出血的藥物?？诜詹搪鍫柡蟊仨殘猿纸K生服用，若突然停藥或中途停藥不但不能減少出血次數(shù)和時間，反而會因門靜脈壓突然升高，導(dǎo)致或誘發(fā)出血。

8. 治療心衰的作用：普茶洛爾主要通過以下環(huán)節(jié)對心力衰竭發(fā)揮作用：抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)的過度興奮，降低體內(nèi)腎素、血管緊張素水平，減少腎上腺皮質(zhì)醛固酮分泌，進(jìn)而降低衰竭心臟的前、后負(fù)荷。第二保持心臟β-受體免受兒茶酚持續(xù)性興奮，有利于心肌β-受體數(shù)目上調(diào)而恢復(fù)心臟對神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)正常反應(yīng)功能。第三通過β-受體阻斷效應(yīng)，減慢心率，降低心肌耗氧量，延長心臟舒張期冠脈灌注時間，有利于心肌有效血流量增加，從而改善心肌收縮功能。第四通過阻斷β-受體，抑制心肌異位節(jié)律，延緩心內(nèi)傳導(dǎo)，可防止心力衰竭時并發(fā)的心室和室上性心律失常，從而降低心力衰竭時心臟碎死的發(fā)生率。

【藥代動力學(xué)^[3]

口服本藥后胃腸道吸收較完全，吸收率約90%。1-1.5小時血藥濃度達(dá)峰值，但進(jìn)入全身循環(huán)前經(jīng)肝首過效應(yīng)40-70%被破壞，生物利用度為30-40%，t_1/2為3-7小時，口服劑量較靜脈給藥大幾倍。口服30分鐘起效，1-2小時達(dá)血藥濃度峰值，作用維持3-7小時。個體血藥濃度存在明顯差異，表觀分布容積3.9±6.0L/kg，進(jìn)食后生物利用度增加。肝臟的“首過效應(yīng)”個體差異很大，所以血藥濃度峰值水平的個體差異也很大，相差可達(dá)20倍。它的脂溶性高，主要分布在肺、肝、腎、心臟及腦。

本藥在肝臟廣泛代謝，甲亢病人藥物代謝及機(jī)體清除率增加。半衰期為2-3小時，原形藥物及90%以上代謝產(chǎn)物均由腎臟排出，包括大部分代謝產(chǎn)物及小部分原形物。也可以從乳汁分泌少量，不能經(jīng)透析清除。長期用藥或較大劑量用藥可使肝臟的代謝飽和，使生物利用度增加，t_1/2延長。體內(nèi)水解生產(chǎn)α-萘酚，再生成葡萄糖醛酸貳，排出，側(cè)鏈氧化成梭基。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

本品可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，有報道妊娠高血壓者用后可導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩，分娩時無力造成難產(chǎn)，新生兒可產(chǎn)低血壓、低血糖、呼吸抑制、及心率減慢，盡管有報道對母親及胎兒無影響，但必須慎用，不宜作為孕婦線 治療用藥。本品可少量從乳汁巾分泌，故哺乳期婦女慎用。

【兒童用藥】^[4]

尚未確定，一般按體重每日0.5-1.0mg/kg，分次口服。根據(jù)體重計算兒童用量，本品血藥濃度治療范圍與成人相似。但是按體表面積計算的兒童劑量，本品血藥濃度治療范圍高于成人。有報道認(rèn)為，先天愚型患者服用本品時，血藥濃度升高，從而提高生物利用度。

【老年用藥】^[4]

因老年患者對藥物代謝與排泄能力低，使用本品時應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量。

【藥物相互作用】^[4]

1. 與抗高血壓藥物相互作用：本品與利血平合用，可導(dǎo)致體位性低血壓、心動過緩、頭暈、暈厥。與單胺氧化酶抑制劑合用，可致極度低血壓。

2. 與洋地黃合用，可發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯而使心率減慢，需嚴(yán)密觀察。

3. 與鈣拮抗劑合用，特別是靜脈注射維拉帕米，要十分警惕本品對心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)的抑制。

4. 與腎上腺素、苯福林或擬交感胺類合用，可引起顯著高血壓、心率過慢，也可出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯。

5. 與異丙腎上腺素或黃嘌呤合用，可使后者療效減弱。

6. 與氟哌啶醇合用，可導(dǎo)致低血壓及心臟停博。

7. 與氫氧化鋁凝膠合用可降低普萘洛爾的腸吸收。

8. 酒精可減緩本品吸收速率。

9. 與苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速本品清除。

10. 與氯丙嗪合用可增加兩者的血藥濃度。

11. 與安替比林、茶堿類和利多卡因合用可降低本品清除率。

12. 與甲狀腺素合用導(dǎo)致T3濃度的降低。

13. 與西咪替丁合用可降低本品肝代謝，延緩消除，增加普萘洛爾血藥濃度。

14.可 影響血糖水平，故與降糖藥同用時，需調(diào)整后者的劑量。

【藥物過量】^[4]

一般情況下，如藥物過量應(yīng)盡快排空胃內(nèi)容物、預(yù)防吸入性肺炎。心動過緩時給予阿托品，慎用異丙腎上腺素；必要時安裝心臟起搏器。室性早博給予利多卡因或苯妥因鈉。心力衰竭時服用洋地黃或利尿劑。低血壓時給予升壓藥，例如去甲腎上腺素或腎上腺素。支氣管哮喘給予腎上腺素或氨茶堿。透析無法排出本藥。

【不良反應(yīng)】^[4]

應(yīng)用本品可出現(xiàn)眩暈、神智模糊、精神抑郁、反應(yīng)遲鈍等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；頭昏；心率過慢（＜50次/分鐘）；較少見的有支氣管痙攣及呼吸困難、充血性心力衰竭；更少見的有發(fā)熱和咽痛、皮疹、出血傾向；不良反應(yīng)持續(xù)存在時，須格外警惕雷諾氏征樣四肢冰冷、腹瀉、倦怠、眼口或皮膚干燥、惡心、指趾麻木、異常疲乏等。

【注意事項】^[3]

1. 支氣管哮喘、心功能不全、傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、外周血管痙攣疾病、過敏性鼻炎、胰島素依賴型糖尿病、正在應(yīng)用對心臟有抑制作用的麻醉藥及低血壓患者忌用。靜脈注射對心臟有嚴(yán)重的抑制作用，危險性大，如有特別需要要在心電圖、血壓計監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

2. 該藥的副作用可見嗜睡、頭暈、失眠、皮疹、腸胃紊亂惡心、腹脹、腹瀉、疲倦、暈厥、低血壓等，還可以引起嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢厥冷及雷諾現(xiàn)象。

3. 吸煙干擾療效，服藥期間應(yīng)停止吸煙。該藥治療偏頭痛屬預(yù)防性，一旦頭痛己經(jīng)發(fā)作，使用該藥無效。有增加洋地黃毒性的作用，對己洋地黃化而心臟高度擴(kuò)大、心率又較不平穩(wěn)的病人忌用。

4. 長期應(yīng)用有反跳性，突然停藥則引起心肌缺血加重，甚至心肌梗死和突然死亡。因此停藥時應(yīng)逐漸減量或臥床休息再停藥，另外可先服吲哚洛爾再停藥。

5. 本藥具首過效應(yīng)?？诜漳温鍫?，大部分進(jìn)入全身血液前經(jīng)肝代謝消除，同服等劑量的該藥，血漿濃度可相差倍。因此臨床上應(yīng)個體給藥，調(diào)節(jié)劑量，常由小劑量逐漸加大劑量。

6. 本藥可通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，抑制胎兒的生命體特征及子宮血管收縮、胎盤縮小、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、分娩時無力造成難產(chǎn)等不良反應(yīng)，故不宜用于孕婦。

【合成】^[3]

以1-萘酚、環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)合成1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，一步重結(jié)晶提高產(chǎn)物的純度和光學(xué)純度。與傳統(tǒng)的合成方法相比,具有原料廉價易得、反應(yīng)步驟少、反應(yīng)時間短、操作安全簡便、產(chǎn)品收率高和適合工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn),具有較高的研究開發(fā)應(yīng)用價值，具體反應(yīng)過程如下：

【主要參考資料】

[1] 王增武. β—受體阻滯劑在心血管疾病治療中的進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展, 2000, 21(6): 321-323.

[2] 申蘭萍, 邢上海. 鹽酸普萘洛爾片含量測定的改進(jìn)[J]. 中國藥業(yè), 2003, 12(5): 34-35.

[3] 張英. 鹽酸普萘洛爾的合成工藝研究[D]. 杭州: 浙江工業(yè)大學(xué), 2008. 

[4] 鹽酸普蔡洛爾說明書.https://db.yaozh.com/instruct/148476.html