背景及概述^[1]

卡利拉嗪為非典型抗精神病藥物，屬于多巴胺D2、D3受體部分激動劑，主要用于治療成人精神分裂癥及雙相躁狂癥。目前已有森林實(shí)驗(yàn)室的鹽酸卡利拉嗪膠囊上市。鹽酸卡利拉嗪膠囊于2015年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，原研藥生產(chǎn)商為吉瑞大藥廠，由森林實(shí)驗(yàn)室開發(fā)推廣，用于治療精神分裂和顯性雙相障礙的躁狂和混合癥狀。

卡利拉嗪 (cariprazine)是一種D3/D2受體部分激動劑，優(yōu)先結(jié)合D3受體，與傳統(tǒng)精神類藥物(單純作 用于D2)相比有優(yōu)勢(錐體外反應(yīng)副作用發(fā)生率低、陰性癥狀的治療)。在人體內(nèi)被P450酶系代謝為活性代謝產(chǎn)物DCAR和DDCAR。穩(wěn)定狀態(tài)下70％為DDCAR，半衰期長達(dá)2-3周，也就是20 天左右。

制劑^{[1] [3-4]}

一、鹽酸卡利拉嗪凍干粉針劑

制備過程：

(1)稱取處方量一水磷酸二氫鈉、吐溫80于約60％配制總量的注射用水中，攪拌溶解；

(2)加入處方量的羧甲基纖維素鈉至上述溶液中，攪拌至完全溶解；

(3)加入鹽酸卡利拉嗪，攪拌至完全分散，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為6.0至7.0，定容，得初始混懸液；

(4)將上述所得混懸水溶液，采用球磨機(jī)進(jìn)行研磨分散。

(5)采用Malvern Mastersizer 2000粒度測定儀測定研磨后混懸水溶液粒度分 布，HPLC檢測含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表5-2，表5-3；

(6)將研磨后的混懸水溶液灌裝于7mL西林瓶中，灌裝量為2mL，進(jìn)行冷凍干燥，測定凍干后粒徑、含量、有關(guān)物質(zhì)，放置加速條件，考察穩(wěn)定性。

二、卡利拉嗪口腔崩解片的制備(規(guī)格1.5mg，以卡利拉嗪計(jì))

卡利拉嗪口腔崩解片制備方法如下：

(1)按表1的配方，將鹽酸卡利拉嗪、稀釋劑、矯味劑、內(nèi)加崩解劑(即內(nèi)加部分的崩 解劑)混合均勻，然后用多功能流化床頂噴的方式進(jìn)行一步制粒，在一步制粒過程中加入粘 合劑水溶液，制粒后得顆粒；其中，粘合劑在粘合劑溶液中的質(zhì)量百分比為2.5％；

(2)對所得顆粒進(jìn)行整粒，過80目篩后，加入外加崩解劑(即外加部分的崩解劑)和潤滑劑，用三維混合機(jī)混合，然后用多功能旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，即得。

三、CN201510638151.4公開了一種鹽酸卡利拉嗪藥物組合物，由0.3wt％-10wt％的鹽酸卡利拉嗪、82wt％-99.7wt％填充劑、0wt％-5wt％崩解劑和0wt％-3wt％潤滑劑組成，其中，所述填充劑為乳糖或乳糖與其他填充劑的混合物，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，所述潤滑劑選自氫化蓖麻油、山崳酸甘油酯、聚乙二醇或雙硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。

本發(fā)明公開的鹽酸卡利拉嗪藥物組合物在水和酸性介質(zhì)中均溶出完全，且穩(wěn)定性良好，從而能保證用于人體時，在各種體內(nèi)環(huán)境中均有一定的溶出或釋放，即對于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。

晶型^[2]

將卡利拉嗪鹽酸鹽樣品5g加入冰醋酸10ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速傾入 800ml四氫呋喃，白色固體析出形成懸濁液；靜置懸濁液，減壓抽濾，丙酮洗滌。 60℃烘干。得到產(chǎn)物4g。該產(chǎn)物經(jīng)X-射線粉末衍射證明為卡利拉嗪鹽酸鹽的晶型 Ⅳ。

合成^[5]

4-硝基環(huán)己基乙酸在水溶液中采用 10%Pd/C 催化氫化，室溫反應(yīng) 3 d 至原料反應(yīng)完全，處理后得白色固體，然后將其加入 1 mol/L 鹽酸乙醚溶液，濃縮析晶得到反式異構(gòu)體的鹽酸鹽 2 的結(jié)晶，過濾干燥得白色固體，將化合物 2 用二氯甲烷溶解，加入三乙胺堿化，然后室溫條件下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng) 24 h 得到化合物 3。

以甲苯為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將二異丁基氫化鋁慢慢滴加到用干冰冷卻至−78℃的化合物 3 的溶液中，滴加完畢繼續(xù)保溫反應(yīng)至不再冒泡，甲醇淬滅，后處理得到化合物 4。以 1,2-二氯乙烷為溶劑，將化合物 4 與 5 在三乙酰氧基硼烷存在下反應(yīng) 24 h，制備得到化合物 6。以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下化合物 6 與三氟乙酸反應(yīng) 16 h 后，再用羥基銨溶液調(diào)至 pH 10，然后以三乙胺為堿在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下與二甲基胺甲酰氯反應(yīng)得到化合物 1（cariprazine），見圖 2。

藥代動力學(xué)^[5]

卡利拉嗪具有較高的口服生物利用度，為脂溶性藥物，因此在人體中較易穿過血腦屏障。其大鼠的口服生物利用度為 52%（劑量為 1 mg/kg）?？ɡ旱幕钚允瞧渥陨硪约八膬蓚€主要的活性代謝產(chǎn)物——去甲基卡利拉嗪（DCAR）和二去甲基卡利拉嗪（DDCAR）所產(chǎn)生，兩種代謝產(chǎn)物與卡利拉嗪藥理等效。

在一項(xiàng)為期 12 周的Vraylar 多劑量給藥實(shí)驗(yàn)中，卡利拉嗪和 DCAR 的平均濃度在第 1 周到第 2 周達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)，DDCAR的平均濃度在第 4 周到第 8 周才接近穩(wěn)定狀態(tài)。若以達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時間為依據(jù)，根據(jù)平均濃度時間曲線估算半衰期，卡利拉嗪為 2～4 d， DDCAR 的為 1～3 周。主要活性代謝物 DDCAR 達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時間是根據(jù)患者的情況改變的，一些患者在 12周的治療結(jié)束時仍不能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，在 12 周治療結(jié)束時，DCAR 和 DDCAR 的平均濃度分別約為卡利拉嗪的 30%和 400%。

Vraylar 停藥后，卡利拉嗪、 DCAR 和 DDCAR血漿濃度均已多指數(shù)的方式下降。從最后 1 個劑量開始， DDCAR 的平均血漿濃度在 1 周內(nèi)下降到大約 50%， 卡利拉嗪和 DCAR 的平均濃度下降到該數(shù)值僅用了約 1 d 時間， 進(jìn)而于 1 周后下降到約 10%；而 DDACR 的血漿濃度則用了約 4 周時間下降到10%。在卡利拉嗪 1 mg 單一劑量的實(shí)驗(yàn)中，停藥 8周后仍可檢測到微量的 DDCAR。多劑量給藥 Vraylar 后，卡利拉嗪、 DCAR 和DDCAR 的血漿暴露按比例增加，這一數(shù)值超出了治療劑量范圍。

主要參考資料

[1] CN201711469664.2 一種鹽酸卡利拉嗪注射制劑及其制備方法和用途

[2] CN201510609586.6 一種鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ及其制備方法

[3] CN201610936894.4 卡利拉嗪口腔崩解片及其制備方法

[4] CN201510638151.4鹽酸卡利拉嗪藥物組合物及其制備方法

[5]張海枝,陳會慧,劉長鷹,劉寧寧,張彥巧.卡利拉嗪:抗精神分裂癥新藥、多巴胺D3/D2受體部分激動劑[J].藥物評價(jià)研究,2016,39(01):152-157.