背景及概述^[1]

醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin/Leuprolideacetate，LA)是視丘下部所產(chǎn)生的黃體生成激素釋放激素(LHRH，或稱促性腺激素釋放激素，GnRH)的高活性類似物(LHRH-A，GnRHA)，為合成的兩端封閉的水溶性九肽，其氨基酸序列為5-氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺單醋酸鹽(5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5)，在水、乙醇和丙二醇中可溶解，pKa6.9?？梢源碳ご贵w分泌促性腺激素，誘發(fā)生殖器官生成類固醇。長期大量使用會抑制垂體分泌促性腺激素及睪丸或卵巢甾類的生成，可治療或緩解多種性激素依賴性疾病如前列腺癌、宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟等。

結(jié)構(gòu)

藥理作用^[2]

本品是黃體生成激素釋放激素(LHRH)的九肽合成類似物，能促使垂體前葉釋放卵泡刺激素，從而使已提高的睪丸酮濃度降至去勢水平。當停止給藥后，促性腺激素和雄激素可回升到正常濃度。

用途^[2]

1. LA用于治療前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的腫瘤，目前治療前列腺癌的主要手段有：放療、化療和雄性激素阻斷療法。雄性激素阻斷療法是治療前列腺癌的基礎(chǔ)?？梢酝ㄟ^外科去勢術(shù)或者通過雌激素、抗雄性激素和/或促性腺激素釋放激素類似物來實施。20世紀70年代，Schally合成了LHRH-A，進行藥物去勢，減少體內(nèi)睪酮水平，并因此獲得了諾貝爾獎。Schally發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞中LHRH受體及受體基因表達較高，并認為LHRH-A可能對癌瘤有直接抑制作用。

2. LA用于治療子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)是一種常見的良性婦科疾病。臨床研究觀察到，在現(xiàn)有藥物治療過程中，病灶暫時或部分性消退，但始終都具有代謝活性和再生長潛能。因此，內(nèi)異癥藥物治療的目標應(yīng)該是致力于緩解疼痛癥狀、改善生育能力、延緩癥狀復(fù)發(fā)時間。

LA用于子宮內(nèi)膜異位癥，其原理是由于LA與垂體GnHR受體親和力強，且對肽酶分解的感受性低，短期應(yīng)用會刺激垂體分泌促性腺激素，使卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)呈一過性增加，但長期連續(xù)應(yīng)用則垂體的GnRH受體被耗盡，F(xiàn)SH、LH水平下降，最終造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，引起內(nèi)膜的蛻化和萎縮，緩解癥狀。

3. LA用于治療中樞性性早熟

中樞性性早熟是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動，LHRH脈沖分泌引起的。LA通過抑制垂體的作用，減少性激素分泌。注射后短期內(nèi)可引起黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的一過性升高，后期則導(dǎo)致垂體敏感性下降，LH和FSH也相應(yīng)下降。臨床推薦小劑量短期使用。分別采用醋酸甲羥孕酮口服和LA皮下注射治療女童性早熟74例。結(jié)果表明，LA較醋酸甲羥孕酮更能有效地抑制垂體促性腺激素和性腺激素分泌，控制性征發(fā)育和延緩骨齡。

4. LA用于治療子宮肌瘤

在乳房、卵巢及子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)LHRH受體，并認為LHRH-A可能對癌瘤有直接抑制作用。LA可能會減少內(nèi)源性雌激素濃度，減少蛋白質(zhì)合成，使相關(guān)組織發(fā)生萎縮，導(dǎo)致核酸失活，引起腫瘤及子宮縮小，緩解發(fā)胖、痛經(jīng)、不育及子宮平滑肌瘤癥狀，減少子宮大量出血。Ito[19]等比較了亮丙瑞林治療前后肌瘤細胞的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)治療后細胞線粒體明顯腫脹，溶酶體增多，細胞壞死、凋亡增加，數(shù)量減少，胞漿中的肌原纖維明顯比治療前少，肌瘤體積縮小。臨床主要用于手術(shù)前治療，能夠使腫瘤體積縮小，消除貧血和月經(jīng)過多的癥狀，利于手術(shù)治療。

5. LA用于輔助治療乳腺癌

研究采用LA輔助治療激素受體和淋巴結(jié)雙陽性的圍絕經(jīng)期前乳腺癌患者，結(jié)果表明，采用LA緩釋劑3個月輔助治療受體陽性的圍絕經(jīng)期前婦女與采用CMF方案(環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶的聯(lián)合用藥)治療有相同的療效。因此，3個月緩釋劑LA可以作為一種副作用較少的替代化學(xué)療法。

6. LA用于治療老年癡呆癥

第10屆阿爾茨海默病國際研討會上有消息稱，亮丙瑞林、免疫療法，或可改善阿爾茨海默病患者癥狀。臨床醫(yī)生注意到，部分同時患有阿爾茨海默病和前列腺癌的男性病人，在使用亮丙瑞林的過程中認知能力有所改善。新近的研究表明，亮丙瑞林也具有降低小鼠β-淀粉樣蛋白水平的作用。

7. LA的副作用

雖然LA已經(jīng)用于許多性激素依賴性疾病，是一種比較安全的藥物，但是應(yīng)用LA也會出現(xiàn)一些副作用。例如糖尿病人使用期間會出現(xiàn)血糖升高現(xiàn)象，部分病人出現(xiàn)肝功能下降和黃疸癥狀。LA在首次用藥初期會一過性地促進睪酮的分泌，可導(dǎo)致骨性疼痛加劇、尿潴留和脊髓壓迫癥狀。

治療前列腺癌的主要不良反應(yīng)為勃起功能障礙、潮熱，也會引發(fā)心血管并發(fā)癥和乳房女性化等癥狀。對于女性患者長期使用會出現(xiàn)一系列停經(jīng)后雄激素樣癥狀的副作用，如發(fā)熱和盜汗，頭痛，情緒抑郁，胃腸功能紊亂，痤瘡，性欲減退，體重增加，乳房變化等。由于LA對雌激素有抑制作用，所以長期使用會造成女性患者的骨密度下降。

不良反應(yīng)^[2]

主要副作用為發(fā)熱、熱感及AST、ALT、γ—GTP、AKP升高。有時出現(xiàn)顏面潮紅、發(fā)汗、性欲減退、陽痿、女性化乳房、睪丸萎縮、會陰部不適感等內(nèi)分泌系統(tǒng)現(xiàn)象；出現(xiàn)心電圖異常及心、胸比例增大、骨疼痛、肩、腰背、四肢疼痛、尿潴留、尿頻、血尿、惡心、嘔吐、食欲不振、皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)及注射部位疼痛、硬結(jié)、發(fā)紅。罕見水腫、胸部壓迫感、發(fā)冷、倦感、體重增加、知覺異常、耳鳴、聽力下降、TG升高、尿酸及BUN升高等。

注意^[2]

(1)對本品或?qū)铣蒐HRH衍生物有過敏史者禁用。

(2)首次應(yīng)用本品，有時出現(xiàn)暫時性骨痛加劇，可行對癥治療。

(3)對有可能出現(xiàn)尿潴留或脊髓壓迫癥者，除應(yīng)慎重用藥外，還應(yīng)在用藥開始后的1個月內(nèi)進行周密觀察，并采取適當?shù)奶幚泶胧?/p>

(4)每次應(yīng)更換注射部位，不要在同一部位反復(fù)注射。

(5)用附加的懸濁液配制時，搖動以不起泡為限，使粒子充分懸濁后立即使用。

制備^[4]

亮丙瑞林的合成工藝，包括以下步驟：

（1）由Fmoc-Pro-OH和替代度為0.2mmol/g～1.2mmol/g的HMPB-AM樹脂為起始原料，得到Fmoc-Pro-HMPB-AM樹脂；

（2）將Fmoc-Pro-HMPB-AM樹脂采用Fmoc/tBu固相法逐一偶聯(lián)的方式依次連接具有保護基團的氨基酸，合成得到側(cè)鏈全保護亮丙瑞林前體肽-HMPB-AM樹脂；

（3）對側(cè)鏈全保護亮丙瑞林前體肽-HMPB-AM樹脂進行切割，得到側(cè)鏈全保護亮丙瑞林前體肽；

（4）對側(cè)鏈全保護亮丙瑞林前體肽經(jīng)過乙胺化，得到側(cè)鏈全保護亮丙瑞林；

（5）對側(cè)鏈全保護亮丙瑞林經(jīng)過脫側(cè)鏈保護基團的反應(yīng)，獲得亮丙瑞林粗肽；

（6）對亮丙瑞林粗肽經(jīng)過高壓液相柱分離純化、凍干機凍干得到亮丙瑞林精肽。

主要參考資料

[1] 醋酸亮丙瑞林的臨床應(yīng)用和制劑研究進展

[2] 常用新藥手冊

[3] 最新藥物手冊

[4] CN201410636325.9亮丙瑞林的合成工藝