背景及概述[1][2]
奧普力農(nóng)是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制劑，具有增強心收縮力和擴張血管的作用，是治療心力衰竭的藥物。1982年國外已開始研究鹽酸奧普力農(nóng)，1986年開始臨床試驗，1996年首次在日本上市。臨床應用的是鹽酸鹽。
制備方法[1]
一種高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，包括如下步驟：
1)2-氨基-5-溴吡啶與溴代乙醛縮二乙醇進行環(huán)合反應，得到6-溴代咪唑并 〔1，2-a〕吡啶；
2)6-溴代咪唑并〔1，2-a〕吡啶與甲基烯丙基氯進行偶聯(lián)反應，得到6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶；
3)6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶(OP-2)經(jīng)氧化反應，得到1- (咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮；
4)1-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮(OP-3)與N，N-二甲基甲酰胺縮 二甲醇進行甲叉化反應，得到(3Z)-4-(二甲氨基)-3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-3-丁烯-2酮；
5)(3Z)-4-(二甲氨基)-3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-3-丁烯-2酮(OP-4) 與氰基乙酰胺進行環(huán)合反應，得到奧普力農(nóng)。
中間體制備[3]
在有機溶劑中，以2?氨基?5?溴吡啶和溴乙醛縮二乙醇為起始物料，以質(zhì)子酸為催化劑，一步反應制得奧普力農(nóng)關鍵中間體1,6?溴咪唑并[1,2?a]吡啶（式Ⅰa），反應方程式表示如下：
將裝有回流裝置的10升反應器中，加入1140克溴乙醛縮二乙醇和5升正丁醇，濃鹽酸200ml，攪拌升溫，控溫60～80℃反應2h，緩慢加入500克2?氨基5?溴?吡啶，控溫80℃反應20h，停止加熱，旋除溶劑，自然冷卻，析出大量淡黃色固體；抽濾，濾餅加入飽和碳酸氫鈉溶液溶解；氯仿萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌；有機相無水硫酸鎂干燥，過濾；得到淡紅色油狀物，加入1L石油醚，常溫攪拌，得到大量白色固體；抽濾，固體50℃鼓風干燥，得到白色固體產(chǎn)品498g，收率87.7%。m/e:197.85，1H?NMR (300 M Hz, CDCl3) δ（ppm）：7.19 (1H，dd，J=2，8Hz，H?7)， 7.49 (1H，d，J=8Hz，H?8)， 7.50 (1H，s，H?2)， 7.58 (1H，s，H?3)， 8.30 (1H，d，J=2Hz，5?H)。文獻值：7.21 (1H，dd，J=2，10Hz, H?7), 7.48 (1H，d，J=10Hz，H?8), 7.58 (1H，d，J=1Hz，H?2), 7.64 (1H，d，J=1Hz,3?H)， 8.30 (1H，dd，J=1，2Hz，H?5)。
雜質(zhì)制備[4]
鹽酸奧普力農(nóng)衍生物的化學名是：1,2?二氫?5?咪唑并[1,2?a]吡啶?6?基?6?甲基?2?氧代?3?吡啶甲酰胺，結(jié)構(gòu)如下：
在進行鹽酸奧普力農(nóng)藥物質(zhì)量檢測中發(fā)現(xiàn)，該化合物作為雜質(zhì)存在于鹽酸奧普力農(nóng)及制劑中。經(jīng)過結(jié)構(gòu)確認及質(zhì)量分析驗證化合物為鹽酸奧普力農(nóng)合成過程中部分水解產(chǎn)生的雜質(zhì)。
該化合物可由奧普力農(nóng)或者奧普力農(nóng)鹽在酸性條件下水解得到，反應溶劑為水或是水和有機溶劑。酸性物質(zhì)為鹽酸、硫酸、硝酸，優(yōu)選濃硫酸。用濃硫酸做酸性水解試劑，產(chǎn)物收率較高，產(chǎn)物較易分離。
可以在酸性水溶液中加入甲醇、乙醇、甲酸、冰醋酸、乙醚等，優(yōu)選甲醇。
該化合物的制備方法為：
（1）在奧普力農(nóng)或者奧普力農(nóng)鹽中加入酸，水，攪拌反應；
（2）反應完成，反應液加碳酸鈉調(diào)節(jié)至弱堿性，再用冰醋酸調(diào)節(jié)至中性，加入熱水，冷至室溫，析出固體，抽濾；
（3）干燥，得到衍生物。
主要參考資料
[1] CN201110331082.4 一種高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法
[2] CN200610113480.8 鹽酸奧普力農(nóng)注射液及其制備方法
[3] CN201010598293.X 鹽酸奧普力農(nóng)關鍵中間體的制備方法
[4] CN201210213697.1鹽酸奧普力農(nóng)衍生物及其制備方法