背景及概述^[1][2]

他克莫司，分子式為C44H69NO12，相對(duì)分子質(zhì)量為804，是中性疏水性大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，系日本膝澤制藥公司1984年首次從土城“筑波鏈球菌”的肉湯發(fā)酵物中提取出來。他克莫司作為第二代免疫抑制劑的代表性藥物，免疫抑制作用比環(huán)孢素A強(qiáng)10～100倍，具有強(qiáng)藥效、高移植存活率、低死亡率、低毒副作用、低治療費(fèi)用、低使用劑量、低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、對(duì)類甾醇的相對(duì)非依賴性等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。但它在體內(nèi)血藥濃度易受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡、健康狀況等，其中，遺傳差異是導(dǎo)致個(gè)體差異的主要原因，故用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥物谷值濃度進(jìn)行調(diào)整，提倡個(gè)體化用藥方法。

藥理作用^[1]

他克莫司與環(huán)孢素A相似，屬鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，抑制T細(xì)胞刺激后信號(hào)傳遞中的早期鈣依賴現(xiàn)象，在體內(nèi)與T淋巴細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)他克莫司受體結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成他克莫司-FKBP-12復(fù)合體，抑制鈣調(diào)蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性，抑制Ca2+內(nèi)流，使T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，并使白細(xì)胞介素2（IL-2）及IL-2受體和γ干擾素（IFN-γ）等一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄受到阻遏，從而抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-9、IL-10等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞（CTL）的產(chǎn)生、抑制特異性CD4+T輔助細(xì)胞活化及T輔助細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增生，進(jìn)而抑制抗宿主反應(yīng)和遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。他克莫司因與TGF-β1受體具有相同的結(jié)合部位，即FKBP-12，可選擇性阻斷TGF-β1受體還可干擾轉(zhuǎn)化TGF-β1可促進(jìn)纖維蛋白形成和平滑肌細(xì)胞增生，而這些都與移植物慢性排斥反應(yīng)密切相關(guān)，他克莫司在臨床中的應(yīng)用使器官移植開啟了新的篇章。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

他克莫司在體內(nèi)主要是通過肝臟CYP3A基因家族中的細(xì)胞色素P450-3A酶系統(tǒng)將他克莫司進(jìn)行脫甲基或羥化作用進(jìn)行代謝?；颊咴谇嗌倌陼r(shí)期，年齡與CYP3A酶活性成正比，成年后活性趨于穩(wěn)定，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不會(huì)改變，當(dāng)患者進(jìn)入老年后，年齡又與CPY3A酶的活性成反比[5]。他克莫司口服主要在空腸、十二指腸吸收，平均口服生物利用度20%，且個(gè)體差異大[6]，其吸收受食物影響，特別是高脂飲食，空腹服藥峰濃度是飯后服藥的2倍。

臨床應(yīng)用^[1]

1. 器官移植

①肝臟移植：他克莫司比環(huán)孢素A肝臟毒性小，尤其適用于肝臟移植。以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案顯著降低了肝移植后急性排斥反應(yīng)、耐糖皮質(zhì)激素

排斥反應(yīng)、難治性排斥反應(yīng)以及慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，顯著改善了移植物功能，減少了糖皮質(zhì)激素的用量，并降低了巨細(xì)胞病毒等感染的發(fā)生率。目前，他克莫司已經(jīng)成為肝移植受者主要的免疫抑制劑。②腎臟移植：他克莫司被改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎移植臨床實(shí)踐指南推薦作為腎移植術(shù)后的一線免疫抑制藥物。③角膜移植：有研究表明，他克莫司滴眼液對(duì)高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)有較好的預(yù)防和治療作用。④子宮移植：據(jù)報(bào)道，子宮移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司，機(jī)體免疫狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變。

2. 皮膚病

他克莫司作為外用免疫抑制劑，治療皮膚病可用于脂溢性皮炎、老年單純性皮膚瘙癢癥、酒渣鼻、口腔扁平苔蘚、濕疹、激素依賴性皮炎、特應(yīng)性皮炎、光敏性皮膚病、慢性唇炎、剝脫性唇炎、肉芽腫性唇炎、斑塊型銀屑病、白癜風(fēng)、紅斑狼瘡、皮膚淋巴細(xì)胞浸潤、銀屑病、外陰硬化性苔蘚等。

3. 腎臟病

他克莫司能有效改善腎病綜合征患者癥狀、恢復(fù)腎功能，在臨床應(yīng)用廣泛。改善KDIGO指南推薦他克莫司應(yīng)用于特發(fā)性膜性腎病、微小病變型腎病、難治性局灶性節(jié)段性腎小球硬化、難治性狼瘡腎炎和兒童腎病綜合征的治療，療效更好且安全。他克莫司可使難治性IgA腎病患者的蛋白尿癥狀緩解，且不良反應(yīng)少。

4.其他

他克莫司作為一種免疫抑制劑在肝臟的缺血/再灌注損傷中起重要的保護(hù)作用；能防止肝臟缺血/再灌注損傷期肝細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕氧自由基及脂質(zhì)過氧化作用，具有維持三磷酸腺苷含量、保護(hù)細(xì)胞膜等功能；對(duì)于激素依賴性全身型重癥肌無力患者，療效優(yōu)于硫唑嘌呤，且可明顯降低患者對(duì)激素的依賴。

藥物不良反應(yīng)^[2]

他克莫司治療窗窄，濃度低時(shí)易出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)，濃度高又會(huì)引起毒性反應(yīng)。他克莫司和環(huán)孢素A一樣，可以引起很多不良反應(yīng)。①糖尿病：有研究表明，他克莫司比環(huán)孢素A更易導(dǎo)致糖尿病，其機(jī)制尚不明確，可能是通過對(duì)人肝HL-7702細(xì)胞系胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵位點(diǎn)Akt（又稱蛋白激酶B）表達(dá)的影響誘導(dǎo)血糖升高。②高血壓：他克莫司是腎移植術(shù)后孕婦的優(yōu)選免疫抑制劑，其妊娠高血壓疾病和先兆子癇發(fā)病率低于環(huán)孢素。③增加腫瘤及感染的風(fēng)險(xiǎn)：有學(xué)者認(rèn)為器官移植后CD4/CD8比值低下的患者發(fā)生排異反應(yīng)較多。而他克莫司作為免疫抑制劑損害了T細(xì)胞的功能，增加腫瘤及感染的風(fēng)險(xiǎn)。④高鉀血癥：他克莫司能刺激Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，與其它藥物相互作用致腎移植受者血鉀升高。⑤神經(jīng)毒性：他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)病理學(xué)改變?yōu)槊撍枨剩谖窗l(fā)生梗死和脫髓鞘的情況下，則為內(nèi)皮損傷與白質(zhì)血管性水腫。

相關(guān)尸檢結(jié)果表明，肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發(fā)生率高達(dá)17%。因此，部分學(xué)者認(rèn)為腦橋受累是一種可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征，或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。⑥其他：除中樞神經(jīng)毒性、繼發(fā)性糖尿病、急性造血功能停滯、肝腎毒性、增加腫瘤及感染的風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)，還有高血糖、白細(xì)胞增多及高鉀低鎂血癥、牙齦增生、血脂異常、胃腸道癥狀以及心動(dòng)過速等。據(jù)報(bào)道他克莫司可致兒童急性胰腺炎。報(bào)道了1例50歲男性腎移植患者術(shù)后3d，出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、視力模糊、強(qiáng)制性陣攣性癲癇，MRI顯示雙側(cè)頂枕葉腦部病變，他克莫司濃度為5ng/mL，及時(shí)停藥并轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A后，臨床癥狀消失。

用法用量^[3]

靜滴：用于預(yù)防肝腎移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)，肝移植者0.01～0.05mg/(kg·d)，腎移植者0.05～0.1mg/(kg·d)，恢復(fù)期依據(jù)患者的排斥反應(yīng)與對(duì)藥物的耐受性調(diào)整劑量。稀釋濃度為4～20μg/mL。

適宜溶劑^[3]

靜滴：5mg稀釋于5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液1～1.2L。

給藥速度^[3]

靜滴：連續(xù)6～8h滴注。

穩(wěn)定性^[3]

用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋的在室溫下24h內(nèi)穩(wěn)定?？杀籔VC注射器具吸附。

禁忌/慎用證^[3]

對(duì)本品或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏患者及孕婦禁用。糖尿病、高鉀血癥、心室肥大、神經(jīng)性毒性、嚴(yán)重肝腎功能不全患者慎用。

藥物相互作用^[3]

與具有腎毒性和神經(jīng)毒性的藥物，如氨基糖苷類抗生素、萬古霉素、兩性霉素B、磺胺甲唑、布洛芬、更昔洛韋聯(lián)合應(yīng)用，可增加上述藥物的毒性；與抑制細(xì)胞色素P4503A4酶系的藥物如氨苯砜、炔雌醇、甲地孕酮、伊曲康唑、利多卡因、咪達(dá)唑侖、尼卡地平、尼魯?shù)仄?、奎尼丁、他莫昔芬合用，可抑制本品的代謝；與誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4503A4酶系的藥物，如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平、異煙肼合用，可能增加本品的代謝。用藥期間使用大劑量鉀離子或保鉀利尿藥，可致高鉀血癥或加重原有的高鉀血癥。

注意事項(xiàng)^[3]

本品輸注用濃縮液，必須在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液充分稀釋后靜滴，不能靜注。本品在pH值2～6時(shí)穩(wěn)定，不可與pH≥9的溶液混合。靜滴時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測血壓、心電圖、血糖、血鉀、電解質(zhì)、肝腎功能等。用藥期間避免受孕或哺乳。臟器移植手術(shù)結(jié)束后至少6h后才可給予他克莫司，若用本品替代環(huán)孢素，宜停藥至少24h后給予本品。

制劑規(guī)格與pH值^[3]

注射液：1mL∶5mg(含氫化蓖麻油200mg及80%乙醇)。pH(0.5%)：2.0～6.0。

制備^[4]

一種高純度他克莫司的制備方法，包括以下步驟

1）用體積百分濃度為80～95%的極性溶液對(duì)他克莫司發(fā)酵液分離所得的菌絲體進(jìn)行浸泡，然后再對(duì)浸泡液進(jìn)行固液分離得到他克莫司浸提液，

2）再將此他克莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25%～40%，然后將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進(jìn)行脫色處理，得他克莫司脫色液；

3）將他克莫司脫色液導(dǎo)入大孔吸附樹脂柱進(jìn)行吸附，然后用極性溶劑與水的混合溶液對(duì)大孔吸附樹脂柱進(jìn)行梯度解吸，得到他克莫司一次解吸液；

4）濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到他克莫司粗提物；

5）將他克莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球?qū)游鲋?/p>

6）使用極性溶劑與水的混合液對(duì)納米聚合物微球?qū)游鲋M(jìn)行梯度解吸，并分段收集他克莫司解吸液，將濃度大于98.5%的他克莫司解吸液合并，得他克莫司二次解吸液；

7）將上述二次解吸液濃縮并加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，然后固液分離干燥后即得到他克莫司精粉。

主要參考資料

[1] 他克莫司在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

[2] 他克莫司藥理作用及臨床療效的研究進(jìn)展

[3] 452種注射劑安全應(yīng)用與配

[4] CN201210447477.5一種高純度他克莫司的制備方法