6?氟色滿?2?羧酸是奈必洛爾的關鍵中間體，本文將介紹一種6?氟色滿?2?羧酸的制備方法， 解決的問題是如何提供新的合成路線，避免在高溫和熔融條件下反應，提高產物收率。

制備方法

S1：在潔凈的反應瓶中加入無水三氯化鋁80g(1.50eq)和二氯甲烷溶劑300mL，攪拌均 勻后，在室溫條件下滴加原料4?氟苯甲醚50.44g(1eq)，控溫在≤5℃，緩慢滴加乙酰氯53.38g(1.70eq)，滴畢后，控溫在35℃的條件下保溫反應12小時；反應結束后，進行后處理，將反應液降溫控溫在0～10℃，將反應液倒入稀鹽酸中進行淬滅，靜置分層，分液收集有機層，將得到的有機層用稀鹽酸酸洗，靜置分層，收集的有機層進行減壓蒸餾回收溶劑至蒸干，向剩余物中加入正己烷進行重結晶，過濾得到濕品中間體，進行干燥后，得中間體式II化合物55.48g，摩爾收率為90％，HPLC純度≥99.0％。

S2：在潔凈的反應瓶中加入叔丁醇鈉70.92g(2.05eq)和二氯乙烷溶劑540mL，攪拌至 溶清，然后加入上述得到的中間體Ⅱ化合物55.48g(1eq)，再加入草酸二甲酯44.64g(1.05eq)。升溫至80℃進行保溫反應6h，反應結束后，降溫至0～10℃，滴加稀鹽酸，靜置分 層，分液，收集的有機層再用酸洗一次，將得到的有機層進行減壓蒸餾除去溶劑至蒸干，再加濃鹽酸700mL，然后升溫至60℃進行保溫反應2h，結束后，進行降溫至0～5℃，抽濾，將得到的濕品進行干燥后，得中間體化合物式Ⅲ化合物63.68g，摩爾收率為85％，HPLC純度≥99.0％。

S3：6?氟色滿?2?羧酸的制備：取潔凈的加氫反應釜，加上述得到的中間體化合物式Ⅲ化合物63.68g和醋酸630mL，以及催化劑5％的Pd/C濕基9g，用氮氣置換3次，開始向加氫反應釜中通入氫氣， 加熱升溫至70℃～80℃，控制壓力在1MPa下進行保溫反應24h，反應結束后，抽濾，得到的濾 液進行減壓蒸餾除去溶劑至蒸干，再向剩余物中加入甲苯進行重結晶，得到的濕品干燥后得最終產物式Ⅳ化合物6?氟色滿?2?羧酸50g，摩爾收率為85％，HPLC純度≥99.0％。

參考文獻

[1]江蘇八巨藥業(yè)有限公司. 一種6-氟色滿-2-羧酸的制備方法:CN202410662014.3[P]. 2024-09-13.