4-溴-3-氟苯磺酰胺，英文名為4-Bromo-3-fluorobenzenesulfonamide，是一種鹵代磺酰胺類物質(zhì)，主要用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥分子基礎(chǔ)化學(xué)原料，有研究表明該物質(zhì)可用于蛋白激酶MKK4抑制劑的合成。

制備方法

圖1 4-溴-3-氟苯磺酰胺的制備方法

將4-溴-3-氟苯胺（3.49 g, W09216519）懸浮在濃鹽酸（30 ml）中，室溫攪拌17小時。將懸浮液冷卻至-5°C，并以一定速率滴入亞硝酸鈉（1.42 g）水溶液（15 ml），以保持溫度低于0°C。按比例加入氯化鎂（2.94 g），保持溫度低于0℃。在室溫下，將所得混合物攪拌后加入含有氯化銅（0.98 g）的硫酸（40 ml）飽和溶液中。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約60分鐘，然后往其中緩慢地倒入鹽水中，用乙酸乙酯對其進(jìn)行萃取。用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥所得的有機(jī)層，減壓濃縮得到琥珀油。將殘渣溶解于四氫呋喃（100 ml）中，加入氨水（0.880,100ml）。所得到的混合物攪拌30分鐘，并濃縮得到在乙酸乙酯和水之間分配的水殘渣。水層用乙酸乙酯萃取，聯(lián)合萃取物在無水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮。用乙烯異己烷（1:4）對殘渣進(jìn)行研磨，過濾得到目標(biāo)產(chǎn)物分子4-溴-3-氟苯磺酰胺，產(chǎn)率（3.47 g）。[1]

硼化反應(yīng)

圖2 4-溴-3-氟苯磺酰胺的硼化反應(yīng)

將4-溴-3-氟苯磺酰胺（1.00毫摩爾）、雙硼試劑（280毫克，1.10毫摩爾）、醋酸鉀（295毫克，3.01毫摩爾）和脫氣干燥的1,4 -二惡烷（5.02毫升）裝入容器。抽出容器，重新充入氬氣（3x），加入XPhos-Pd-G4 （4.32 mg, 0.00502 mmol）。將所得的反應(yīng)混合物在85°C下攪拌反應(yīng)一夜，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再用乙酸乙酯和醋酸（0.172 mL, 3.01 mmol）稀釋混合物。所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約30分鐘，然后過濾。將所得的濾液在減壓下進(jìn)行濃縮蒸發(fā)以除去溶劑，將所得的殘留物溶解在最少量的乙酸乙酯中，用正庚烷沉淀，通過吸力過濾收集固體即可得到4-溴-3-氟苯磺酰胺脫溴硼化的目標(biāo)產(chǎn)物。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Cheshire, David; et al, United Kingdom Patent, Patent Number:WO2000018730.

[2] Pfaffenrot, Bent; et al, European Journal of Medicinal Chemistry (2021), 218, 113371.