背景及概述^[1][2]

氨氯地平是新一代的長(zhǎng)效、堿性二氫吡啶型鈣通道拮抗劑,是第3代鈣拮抗劑的代表。它和其他的二氫吡啶型鈣通道拮抗劑一樣,是通過(guò)細(xì)胞上一種與二氫吡啶相連的位點(diǎn)(N位點(diǎn))起作用,影響鈣通道的特性。它的優(yōu)越性是起效慢,作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),給藥方便及副作用少。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及藥理特性,已廣泛用于治療高血壓和心絞痛。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

氨氯地平，IUPAC命名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，是長(zhǎng)效的鈣通道阻滯劑，其用于治療諸如心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭等心血管病。

氨氯地平是具有手性中心的手性化合物。一般而言，純的立體異構(gòu)體已知具有比外消旋混合物更好的治療效果。而且，外消旋化合物趨向于具有不同的藥物動(dòng)力學(xué)特性，這取決于異構(gòu)體化合物或它們的鹽的空間排列。由于氨氯地平具有一個(gè)手性中心，所以其存在兩種可能的立體異構(gòu)體，即，R-(+)-氨氯地平和S-(-)-氨氯地平，它們?cè)谒幬飫?dòng)力學(xué)特性上彼此不同。

氨氯地平的R-(+)-異構(gòu)體是平滑肌細(xì)胞遷移的有效抑制劑，盡管事實(shí)是其不展示出鈣通道阻滯活性。因此，其用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化。另一方面，氨氯地平的(S)-(-)-異構(gòu)體是有效的鈣通道阻滯劑。為了理想地用作鈣通道阻滯劑，氨氯地平以S-(-)-氨氯地平的形式給藥，基本上沒(méi)有其(+)立體異構(gòu)體(美國(guó)專利第6,057,344號(hào))。美國(guó)專利第6,291,490號(hào)也公開(kāi)了S-(-)-氨氯地平，其報(bào)道S-(-)-氨氯地平避免了外消旋混合物中氨氯地平的副作用。

氨氯地平

藥理學(xué)特點(diǎn)

氨氯地平具有典型的硝苯地平家族分子結(jié)構(gòu),同時(shí)又有一個(gè)獨(dú)特的氨基酸側(cè)鏈,與生物膜的膜磷脂有高度親和力,其很強(qiáng)的親脂性使其聚集在血管細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)的位置很深。藥物在這一部位聚集,并由此緩慢地向鈣通道的受體擴(kuò)散,因此其起效緩慢并具有持久維持的效應(yīng),這是抗高血壓作用的兩個(gè)基本特點(diǎn),也是選擇抗高血壓治療藥物所必需的。

受體結(jié)合研究證實(shí)氨氯地平與二氫吡啶類(lèi)識(shí)別位點(diǎn)有競(jìng)爭(zhēng)性高度親和力,從受體解離比其他相關(guān)鈣通道拮抗劑慢得多,與苯脘胺類(lèi)受體也有相互作用,因此可能具有其他鈣通道拮抗劑所不具備的獨(dú)特藥理學(xué)性質(zhì)。關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué),同其他的二氫吡啶型鈣通道拮抗劑一樣,氨氯地平首先經(jīng)過(guò)肝臟代謝,形成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物,并主要由腎臟排泄,因此慢性肝病時(shí)應(yīng)減量應(yīng)用。

老年人因?yàn)楦窝髁繙p少,而易于在體內(nèi)積蓄。氨氯地平吸收緩慢,需用藥后6～12h達(dá)到血濃度高峰,長(zhǎng)期用藥其血漿水平升高,可能是因?yàn)槠浒胨テ谘娱L(zhǎng)所致。生物利用度為60%～80%,血漿蛋白結(jié)合率高,分布容積大,清除半衰期35～48h,長(zhǎng)期用藥后會(huì)輕度延長(zhǎng)。

臨床應(yīng)用

1991年在Pack-er等進(jìn)行的2個(gè)短期的實(shí)驗(yàn)中(8～12周),用氨氯地平治療心衰,結(jié)果卻顯示氨氯地平可以改善病人的癥狀,在提高運(yùn)動(dòng)耐量的同時(shí)不會(huì)對(duì)病人的心衰有不良影響。近年在國(guó)外進(jìn)行的7個(gè)大型實(shí)驗(yàn),學(xué)者們研究了氨氯地平對(duì)高血壓及其他心血管疾病治療的臨床療效及遠(yuǎn)期效果,也有了另人驚喜的結(jié)果。已經(jīng)完成的PraiseStudy證明,對(duì)心功能3～4級(jí),射血分?jǐn)?shù)<30%的心衰病人,氨氯地平使非缺血性心功能不全組死亡率降低42%,對(duì)缺血性心功能不全組死亡率無(wú)明顯影響。

同時(shí)在氨氯地平治療組,血流動(dòng)力學(xué)明顯改善,惡化性心絞痛較對(duì)照組減少,血壓不穩(wěn)定狀態(tài)也少。Packer等人也對(duì)186個(gè)心功能2～3級(jí)的心衰病人進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),分成氨氯地平組及安慰劑組,所有的病人都給予地高辛和利尿劑,80%的病人還給予了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,結(jié)果顯示氨氯地平組的病人運(yùn)動(dòng)耐量明顯提高,心衰癥狀明顯好轉(zhuǎn)。除臨床觀察結(jié)果以外,在進(jìn)行的一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,也證實(shí)了氨氯地平同其他鈣拮抗劑相比作用不同之處。

目前氨氯地平已經(jīng)廣泛用于治療高血壓和心絞痛,其治療單純收縮期高血壓的療效與依那普利相似。對(duì)老年人的降壓效果與年輕人同樣顯著,氨氯地平能持續(xù)24h穩(wěn)定控制血壓,從而保護(hù)靶器官。國(guó)外研究已證實(shí)氨氯地平有顯著的抗心絞痛作用,因心絞痛發(fā)作頻率有明顯的晝夜節(jié)律,早晨是發(fā)作的高峰時(shí)間,而氨氯地平由于24h穩(wěn)定的血藥濃度,因此能持續(xù)24h控制心絞痛發(fā)作,療效優(yōu)于硝苯地平。

研究結(jié)果還顯示了氨氯地平對(duì)左心室肥厚的逆轉(zhuǎn)作用。高血壓病人在無(wú)明顯左心室收縮功能損害表現(xiàn)時(shí),往往舒張功能已經(jīng)損害,伴有左心室肥厚,而舒張功能的減退與長(zhǎng)期的壓力負(fù)荷增高有關(guān)。氨氯地平每日一次,能有效減低高血壓病人的左心室重量,改善左心室的舒張功能。

Kloner等用氨氯地平單獨(dú)治療輕至中度的高血壓病人,16周后左心室重量減少20g/m2,40周后減少了43g/m2,Lom-bardo等比較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣拮抗劑氨氯地平的治療效果,發(fā)現(xiàn)氨氯地平逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的效果與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相近,而且不伴有左心室容積及射血分?jǐn)?shù)的改變。

制備

從外消旋氨氯地平分離S-(-)-氨氯地平：

1.將10g(24.26mmol)(R，S)-氨氯地平溶解在50ml二甲基乙酰胺(DMAC)中，然后向其中加入3.8g(1.0摩爾當(dāng)量)的L-酒石酸。將得到的混合物冷卻至5℃并且攪拌2hrs。將由此形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾除去后，將剩余的濾液與30ml二氯甲烷和250ml正己烷混合12hrs，伴隨攪拌。將由此形成的沉淀用30ml正己烷洗滌并于50℃下在真空中干燥，得到S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽-DMAC溶劑合物。

2. 從S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽-DMAC溶劑合物制備S-(-)-氨氯地平：向100ml甲醇中加入5.5g步驟1中得到的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽-DMAC溶劑合物，然后加熱回流6hrs。冷卻至室溫并過(guò)濾之后，將由此得到的沉淀溶解在33ml二氯甲烷中，并且隨后用33ml 2NNaOH攪拌下處理40min。將通過(guò)層分離形成的有機(jī)層用蒸餾水洗滌并濃縮。向油相中緩慢加入5ml二氯甲烷和50ml正己烷，接著攪拌4hrs。將由此形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾移走，用30ml正己烷洗滌，并且于50℃真空中干燥，得到S-(-)-氨氯地平。

主要參考資料

[1] 劉鈺華. (2010). 氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并高血脂的療效. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 26(19), 3614-3615.

[2] 麥文秀, 蘇金和, & 黎志恒. (2013). 左旋氨氯地平和氨氯地平治療輕中度高血壓的臨床觀察. 2013年廣東省藥師周大會(huì).

[3] 石建霞. (2013). 氨氯地平阿托伐他汀鈣片應(yīng)用于高血壓并高血脂治療的臨床效果分析. 河北醫(yī)學(xué), 19(4), 521-524.