研究背景
偏頭痛是一種長期常見的，周期性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)血管性疾病，發(fā)作時伴有中重度搏動樣頭痛，單側(cè)常見，或雙側(cè)交替發(fā)作或累及雙側(cè)，伴隨某些自主神經(jīng)癥狀，如懼聲，惡心，嘔吐，畏光等，具有發(fā)病時間長，病情遷延，難于治愈等特點。偏頭痛可發(fā)生于任何年齡，首次發(fā)病多見于青春期，女性患病率高于男性。偏頭痛對生活質(zhì)量的影響很大，世界衛(wèi)生組織(WHO)2001年發(fā)布的報告，將常見疾病按健康壽命損失年排列，偏頭痛位列前20位，并將嚴(yán)重的偏頭痛定為最致殘的疾病，類同于癡呆，癱瘓和嚴(yán)重精神病。治療急性偏頭痛新藥的有效成分是拉斯米迪坦(lasmiditan)，制劑的穩(wěn)定成分是半琥珀酸鹽[1]。本篇我們介紹的琥珀酸拉斯米迪坦是拉斯米迪坦的琥珀酸鹽，化學(xué)名稱為2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺琥珀酸鹽，同樣具有偏頭痛治療效用。
合成方法
琥珀酸拉斯米迪坦的化學(xué)式為C42H42F6N6O8，分子量為872.809，常溫常壓下表現(xiàn)為白色至灰白色結(jié)晶。對現(xiàn)存的琥珀酸拉斯米迪坦進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，主要步驟如下：氯化亞砜作為溶劑和試劑，與N-甲基-4-哌啶甲酸鹽酸鹽反應(yīng)后，再與二甲胺反應(yīng)生成N,N,N'-三甲基哌啶-4-甲酰胺；N,N,N'-三甲基哌啶-4-甲酰胺與2,6-二溴吡啶經(jīng)格氏反應(yīng)制備2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶；2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶無需純化在氯化銨/氫氧化鈉體系中反應(yīng)得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶；2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶無需純化直接與2,4,6-三氟苯甲酰氯反應(yīng)合成拉斯米迪坦；最后，拉斯米迪坦與琥珀酸成鹽得琥珀酸拉斯米迪坦，純度99.9%，總收率50%(以N-甲基-4-哌啶甲酸鹽酸鹽計)[2]。
有關(guān)研究
拉斯米迪坦在2019年10月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為 Reyvow，是首款獲批上市的5-HT1F受體激動劑。該藥靶向并高親和力結(jié)合三叉神經(jīng)通路中的 5-HT 1F 類受體，可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，緩解偏頭痛癥狀，不存在曲普坦類藥物收縮血管的不良反應(yīng)。臨床試驗已證實拉斯米迪坦作為偏頭痛急性期治療藥物安全、有效，除能夠減輕頭痛癥狀外，還可改善畏光等偏頭痛相關(guān)最困擾的癥狀[3-4]。以拉斯米迪坦為有效成分的穩(wěn)定化合物有琥珀酸拉斯米迪坦等，具有多種制劑形式，用于臨床研究。
參考文獻(xiàn)
[1]陳本川.治療急性偏頭痛新藥——半琥珀酸拉米地坦(lasmiditan hemisuccinate)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報, 2020, 39(6):9.DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2020.06.034.
[2]孫曉雷,郭新亮,張乃華,等.琥珀酸拉米地坦的合成工藝改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2021,52(05):636-638.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.006.
[3]楊君義.選擇性5-HT1F受體激動劑拉米地坦[J].中國新藥與臨床雜志, 2021, 40(1):3.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2021.01.05.
[4]黃世杰.5-HT1F受體激動劑拉米地坦明顯減輕偏頭痛患者的疼痛[J].國際藥學(xué)研究雜志, 2017, 44(9):1.