簡述

依度沙班是一種新型小分子口服抗凝藥物，可選擇性且可逆性地直接抑制凝血因子Xa，臨床上主要用于預防和治療接受下肢整形外科術(shù)后并發(fā)的靜脈血栓栓塞，臨床效果顯著，具有廣闊的市場前景[1-2]。本篇我們介紹的依度沙班中間體（化學名稱(1S,3R,4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羥基環(huán)己烷甲酸）是合成該藥物的重要化合物，常溫常壓下表現(xiàn)為白色晶體狀粉末，經(jīng)系列反應(yīng)制備得到的依度沙班藥物在相關(guān)研究中表明，在中度至高度血栓栓塞風險的房顫患者中，其預防中風及其它血栓栓塞事件療效絲毫不劣于VitK拮抗劑（華法林），且在生物瓣置換術(shù)的患者中其療效可能優(yōu)于華法林[3]。

合成研究

依度沙班中間體是控制藥物依度沙班合成與生產(chǎn)研究的重要物質(zhì)，它的合成高效與否，品質(zhì)好壞與否直接影響著依度沙班的應(yīng)用與發(fā)展，故對依度沙班中間體的合成過程展開研究具有重要意義。

方法一

以3-氨基-4-羥基環(huán)己烷羧酸酯為原料，經(jīng)氨基保護基保護后得到中間物質(zhì)3-叔丁氧羰基氨基-4-羥基環(huán)己烷羧酸酯。該羧酸酯經(jīng)酶水解拆分即可得到光學純的依度沙班中間體。該方法具有操作簡單，綠色環(huán)保，選擇性高，成本低等優(yōu)點，可實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，便于工業(yè)推廣應(yīng)用[4]。

方法二

以(1s)-3-環(huán)己烯-1-甲酸為原料，在催化劑，鹵素和弱堿的條件下生成中間體化合物2；化合物2在無水乙醇溶液中，在強堿的作用下生成化合物3；化合物3在氨氣乙醇溶液中生產(chǎn)化合物4；化合物4在催化劑作用下，與氨基的保護基反應(yīng)即可生成目標產(chǎn)物依度沙班中間體。本發(fā)明公開的依度沙班中間體合成方法所需要的原料及試劑價廉易得，收率高，成本低，反應(yīng)條件溫和，三廢相對較少，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠[5]。

參考文獻

[1]王思凱,宋勝杰,馬良秀,等.依度沙班合成工藝的研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2024, 55(7):909-918.

[2]李健.依度沙班合成工藝研究[D].青島科技大學,2023.DOI:10.27264/d.cnki.gqdhc.2023.000078.

[3]李雯芊,譚虹.依度沙班與VitK拮抗劑用于TAVR術(shù)后房顫抗凝治療的安全性和有效性[J].心血管病防治知識,2022,12(08):92-94.

[4]張啟軍.一種高純度依度沙班中間體的制備方法.CN202210474172.7.

[5]李果,張智強,宋金津,等.依度沙班中間體及其制備方法:CN201510719370.5[P].CN105198776A.