背景技術(shù)

依度沙班(Edoxaban),化學(xué)名稱為N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)環(huán)己基]草酰胺,市售藥品的有效成分為依度沙班的對甲苯磺酸鹽一水合物,是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥,為凝血因子X(FXa)抑制劑，于2011年7月在日本上市,2015年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)以商品名Savaysa在美國上市?；衔?1)的化學(xué)名稱為N-(5-氯哌啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)環(huán)己基]草酰胺，是依度沙班的關(guān)鍵中間體,對該藥物的質(zhì)量起著關(guān)鍵性作用,因此一種高效制備依度沙班中間體(1)的方法將顯得很有必要。

專利US8686189B2中公開了一種依度沙班中間體化合物(1)的制備方法,該方法在制備化合物(1)過程中使用乙腈為溶劑,在化合物(2)草酸鹽和三乙胺懸浮液中加入化合物(3)時,反應(yīng)體系瞬間固化，無法攪拌,最終導(dǎo)致產(chǎn)物收率降低,質(zhì)量下降。專利US8357808B2及專利CN105753888B中公開了一種解決制備化合物(1)時出現(xiàn)固化問題的方法,該方法改變投料順序,并對三乙胺進行分批加入,先將化合物(3)在乙腈中使用部分三乙胺預(yù)處理，而后再加入化合物(2)草酸鹽及另部分三乙胺進行反應(yīng),該方法在一定程度上解決了反應(yīng)固化的問題,但體系仍呈粘稠狀，攪拌困難,并未徹底解決，且使工藝操作變得復(fù)雜。

在制備化合物(1)的大多數(shù)制備方法中,反應(yīng)過程中體系極易出現(xiàn)固化狀態(tài),出現(xiàn)體系攪拌困難,最終導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降和質(zhì)量變差等問題。為了本體系中的固化問題,本文將介紹一種改良的依度沙班中間體的制備方法。

制備方法

一種改良的依度沙班中間體的制備方法,包括以下步驟:將(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-環(huán)己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸鹽(2)懸浮于醇或醇和乙腈的混合溶劑中,室溫加入三乙胺,反應(yīng)液溶清,加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯鹽酸鹽(3),升溫至50-70℃,反應(yīng)液溶清,保溫攪拌反應(yīng)5-8小時后,繼續(xù)室溫反應(yīng)4-24小時,向反應(yīng)液加入水,降溫至0-10℃攪拌0.5-2小時,過濾,干燥得依度沙班中間體(1)。

參考文獻

[1]浙江蘇泊爾制藥有限公司. 一種改良的依度沙班中間體的制備方法:CN202010623583.9[P]. 2020-10-13.