4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯是一種哌啶衍生物,常溫常壓下為白色至類白色固體粉末,它不溶于水和石油醚以及乙醚,但是可溶于乙酸乙酯和二氯甲烷。4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯在化學合成領域中主要用作醫(yī)藥化學中間體,例如有研究報道它可用于哌啶類膽堿酯酶抑制劑的制備。
制備方法
4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯可由N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和Wittig試劑通過縮合反應制備得到。
圖1 4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的制備方法
將氫化鈉懸浮液(1.90 g 60%油分散體,48 mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(150 mL)中冷卻至0°C。在攪拌后的反應混合物中緩慢地加入9.90 mL, 11.2 g,50 mmol的磷酸乙酸三乙酯,注意反應體系會產(chǎn)生強烈的氣體釋放。反應混合物在室溫下攪拌反應大約20 min后,往上述反應混合物中緩慢地加入1-{叔丁基羰基)-4-哌啶酮(8.00 g, 40 mmol)。所得的反應混合物在室溫下再反應大約20分鐘,取出冷卻槽,攪拌混合物2小時。將混合物在乙酸乙酯(200 mL)和1M NaOH(200 mL)之間進行萃取處理。有機層用飽和NaCl水溶液進行洗滌,水層用乙醚(100 mL)連續(xù)萃取。將有機層干燥用無水硫酸鈉進行干燥,倒出反應混合物,所得的濾液在真空下進行濃縮蒸發(fā)得到11.6 g無色晶體。將物質(zhì)溶解于60℃的正己烷(50ml)中,然后冷卻至室溫,得到4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。[1]
還原反應
圖2 4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的還原反應
在78℃下,將DIBAL-H(1M甲苯溶液33mL,33.0mmol)滴入到4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(3.5g, 13.01mmol)的甲苯溶液中。然后將所得的反應混合物在78℃下攪拌反應大約1h,然后用MeOH(0.5mL)淬滅反應,將反應混合物恢復至室溫。往上述反應混合物中緩慢地加入水,過濾除去沉淀,所得的濾液在真空下進行濃縮,粗混合物以33%乙酸乙酯/己烷為洗脫液,用硅膠色譜法純化即可得到目標產(chǎn)物(2.2g, 75%)。[2]
參考文獻
[1] Hale, Jeffrey J.; et al, United States Patent, Number:WO2002034716.
[2] Barba, Oscar; et al, United Kingdom Patent, Patent Number:WO2007003964.