介紹

2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的分子式為C?H??N?，外觀為黃色透明液體。

圖一 2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺

合成

向反應(yīng)燒瓶中加入氫氧化鈉（13.2g，0.33mol）和水（60mL），攪拌溶解，冷卻至5°C，滴加次氯酸鈉水溶液（106mL，0.143mol），加入后攪拌10分鐘。然后，在5°C下分批加入2-異丙基-4-甲基煙酰胺（20g，0.11mol）。加入后，保持反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用二氯甲烷（100mL*2）。萃取后，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑，得到產(chǎn)物2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺（15.0g，收率：89%）[1]。

圖二 2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成

向3-氨基-2-溴-4-吡啶（360 mg，1.9 mmol）在THF（4 mL）中的漿液中加入[1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II），與二氯甲烷（79 mg，0.10 mmol）形成絡(luò)合物。將所得漿料用氬氣脫氧2分鐘，然后加入2-丙基溴化鋅（0.5M的THF溶液，5.40mL，2.7mmol）。將所得溶液在60°C下加熱17小時(shí)，然后停止加熱，讓反應(yīng)冷卻至室溫。用水（10mL）和1N NaOH溶液（20mL）淬滅反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化（洗脫劑：0-15%MeOH/DCM），得到2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺（中間體R，284mg，98%收率）[2]。

圖三 2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成2

向4-甲基-2-（丙-1-烯-2-基）吡啶-3-胺（24.0 g，162 mmol）的乙醇（687 mL）溶液中加入Pd/C（10%，2.06 g，1.94 mmol）。將反應(yīng)混合物在室溫下在H2氣氛下攪拌8小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液真空濃縮。通過(guò)快速柱色譜法（硅膠，DCM/MeOH梯度為100:0至98:2）純化粗混合物，得到2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺（18.8g，77%）[3]。

圖四 2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成3

參考文獻(xiàn)

[1]張浩波,浦坤峰,宋雪劍.一種Sotorasib中間體的制備方法[P].江蘇省:CN202110786392.9,2021-11-05.

[2]ALLEN G J ,LANMAN A B ,CHEN J , et al.KRAS G12C INHIBITORS AND METHODS OF USING THE SAME[P].US201916438349,2019-12-12.

[3]BARTOLOMé-NEBREDA ,Manuel J,TRABANCO-SUáREZ , et al.OGA INHIBITOR COMPOUNDS[P].WO2019EP66394,2019-12-26.