背景及概述

2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺又稱2-異丙基-4-甲基-3-氨基吡啶，分子式C9H14N2，分子量150.22，淡黃色固體，分子中含有吡啶基團(tuán)、胺基、異丙基官能團(tuán)，有較多反應(yīng)位點，是常見醫(yī)藥化工中間體。2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺可用于制備治療胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌的KRASG12C抑制劑，亦為索托雷塞中間體，本文簡述其制備工藝。

應(yīng)用

2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺屬于吡啶胺類化合物，是一類具有吡啶結(jié)構(gòu)的有機化合物，包括多種衍生物和同分異構(gòu)體，常用作溶劑、配體、中間體等，在有機合成、藥物化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺用作制備KRASG12C抑制劑的試劑，可用于實驗室研發(fā)過程和化工生產(chǎn)過程中，主要用于制備治療胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌的KRASG12C抑制劑。2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺為索托雷塞制備關(guān)鍵中間體。索托雷塞又稱索托拉西部，是近40年研究后經(jīng)FDA批準(zhǔn)的第一款KRAS靶向藥，針對既往接受過至少1種全身治療的KRAS G12C突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌NSCLC成人患者。該藥于2021年5月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。

制備

2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成反應(yīng)式

實驗操作：

反應(yīng)釜中加入20%發(fā)煙硫酸720ml和2-異丙基-4-甲基吡啶140g，升溫至160℃，緩慢滴加250g溴素，在160~170℃反應(yīng)15小時，反應(yīng)液冷至室溫，倒入冰水中，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH=10~11，水蒸氣蒸餾，得到3-溴-4-甲基吡啶171g收率 66%。高壓反應(yīng)釜中加入甲醇300ml，3-溴-4-甲基吡啶150g，硫酸銅5g，通入氨氣至壓力達(dá)到5atm，加熱至160度，反應(yīng)8小時，冷卻，抽濾，濾液減壓濃縮，得到固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺89g，收率95%。

參考文獻(xiàn)

[1] CN100460394C