介紹

L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽的分子式為C12H15NO2·HCl，外觀為白色結(jié)晶粉末。

圖一 L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽

應(yīng)用

向溶解在乙腈（10 mL/g）中并冷卻至0°C的Boc-Val-OH（5 g，0.02 mol）中加入NMM（2.20 mL，0.02mol）。在攪拌下加入EDCI（4.6 g，0.02 mol），同時將溫度保持在0°C。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘后，加入預(yù)冷的HOBt（3.06g，0.02mol）的DMF（30mL）溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，緩慢加入預(yù)冷的HCl·H-Pro-O-Bzl（4.8 g，0.02 mol）和NMM（2.20 mL，0.02mol）的DMF（30 mL）溶液。20分鐘后，通過加入NMM將溶液的pH值調(diào)節(jié)至8，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去乙腈，將殘留的DMF溶液倒入2L冰冷的90%飽和KHCO3溶液中攪拌30分鐘。將沉淀產(chǎn)物放入CHCl3中，用水、0.1N HCl洗滌，最后用鹽水溶液洗滌。CHCl3層用無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑。將粗肽從乙醚和石油醚中重結(jié)晶，得到Boc-Val-Pro-OBzl。收率：87.77%，熔點83-84°C[1]。

圖二 L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽的應(yīng)用

合成

在氮氣下將苯甲醇（70 mL，651 mmol）冷卻至0°C，并加入7.0 mL亞硫酰氯（91.2 mmol）。然后加入L-脯氨酸（5.0 g，43.4 mmol），在氮氣下于0°C攪拌混合物2小時。將混合物加熱至室溫并繼續(xù)攪拌48小時。然后將反應(yīng)混合物倒入300 mL乙醚中，在-20°C下儲存7天。通過過濾收集形成的沉淀，用乙醚洗滌，并在真空下干燥，得到白色固體L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽（9.88g，93%收率）[2]。

圖三 L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽的合成

將1-（叔丁基）（S）-吡咯烷-1,2-二羧酸2-芐基酯（198 g，0.65 mol）加入到4M HCl的二惡烷溶液（495 mL）中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。向混合物中加入乙醚（400mL）。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。過濾固體，用乙醚（100mL）洗滌。將固體在40°C烘箱中干燥1小時，得到化合物L(fēng)-脯氨酸芐酯鹽酸鹽（170g，>100%，理論量156.7g）[3]。

圖四 L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽的合成2

參考文獻

[1]Rakesh P K ,Ramesh S ,Shivakumar , et al.Effect of Low Charge and High Hydrophobicity on Antimicrobial Activity of the Quinazolinone-Peptide Conjugates[J].Russian Journal of Bioorganic Chemistry,2018,44(2):158-164.

[2]Li Z ,Lebedyeva O I ,Golubovskaya M V , et al.Synthesis and bioactivity of a Goralatide analog with antileukemic activity[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2015,23(15):5056-5060.

[3]InHwan B ,Daejin K ,JaeYul C , et al.Design, synthesis and biological evaluation of new bivalent quinazoline analogues as IAP antagonists[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2020,(prepublish):127676-.