介紹

四乙基亞甲基二磷酸脂（Tetraethyl methylenediphosphonate）是一種有機(jī)化合物，分子式為C9H22O6P2，外觀為黃色透明液體。它具有磷酸脂基團(tuán)，能夠作為有機(jī)合成的中間體或原料。

圖一 四乙基亞甲基二磷酸脂

合成

在0°C下，向帶有磁力攪拌棒的火焰干燥的50 mL圓底燒瓶中裝入TiCl4（15 mmol）和3.9 mL CCl4。向燒瓶中滴加30mL無(wú)水THF，形成亮黃色沉淀。隨后加入苯甲醛（5mmol）和四乙基亞甲基二磷酸脂（5mmol的）。然后在1小時(shí)內(nèi)將2.3 mL 4-甲基嗎啉（21 mmol）在5.0 mL無(wú)水THF中的溶液滴加到攪拌混合物中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。用水淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥。真空濃縮，然后用環(huán)己烷/EtOAc柱色譜法提供相應(yīng)的亞烷基雙磷酸鹽1,1-雙（二乙基膦）-2-苯乙烯[1]。

圖二 四乙基亞甲基二磷酸脂的合成應(yīng)用

將低聚甲醛（1當(dāng)量）和二乙胺（1當(dāng)量）混合，然后加入1當(dāng)量的四乙基亞甲基二磷酸脂，將所得混合物回流18小時(shí)。將所得樣品真空濃縮，溶于甲醇，然后再次從甲醇真空濃縮，然后再?gòu)募妆秸婵諠饪s。將殘余物溶解在甲苯中，用催化量的pTSA（對(duì)甲苯硫酸）處理，并通過(guò)Dean-Stark阱回流18小時(shí)。然后將所得殘余物真空濃縮，溶解在氯仿中，用水洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘?jiān)鼮辄S色油狀物1,1-雙（二乙基膦?；┮蚁?，無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接使用。收率：90%[2]。

圖三 四乙基亞甲基二磷酸脂的合成應(yīng)用2

在氬氣流下，在0°C下向懸浮在6.3 mL THF中的氫化鈉（約60%）（305 mg，7.63 mmol）溶液中滴加四乙基亞甲基二磷酸脂（2.00 g，6.94 mmol）。在0°C下攪拌所得混合物1.5小時(shí)后，向其中滴加溶于2 mL THF的芐基溴（1.31 g，7.64 mmol）。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝睾?，攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅膠TLC確認(rèn)原料殘留后，向反應(yīng)溶液中滴加溴化芐（0.59g，3.47mL），將所得混合物在室溫下攪拌3天。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液（15mL）以淬滅反應(yīng)。該溶液用二氯甲烷（3×20mL）萃取，有機(jī)相用飽和鹽水（2×20ml）洗滌。干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物通過(guò)硅膠色譜法（CH2Cl2:MeOH=98:2）純化，得到化合物四乙基（2-苯乙基）雙膦酸鹽（1.87g，71%）[3]。

圖四 四乙基亞甲基二磷酸脂的合成應(yīng)用3

參考文獻(xiàn)

[1]Andrea C ,Laura S ,Fabrizio F , et al.Challenging synthesis of bisphosphonate derivatives with reduced steric hindrance[J].Tetrahedron Letters,2021,70.

[2]GEBBIA ,Nicola,SIMONI , et al.GEMINAL BISPHOSPHONATES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THE FIELD OF ONCOLOGY[P].IB2008002904,2009-05-07.

[3]EKIMOTO ,Hisao.METAL COMPLEX COMPOUND, CANCER THERAPEUTIC COMPOSITION COMPRISING THE METAL COMPLEX COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT, AND INTERMEDIATE FOR PRODUCTION OF THE METAL COMPLEX COMPOUND[P].EP08790864,2010-04-21.