介紹

亞甲基二磷酸的分子式為CH6O6P2，外觀為藍色結(jié)晶粉末。

圖一 亞甲基二磷酸

應(yīng)用

亞甲基二磷酸是抗惡性腫瘤藥“骨磷”以及國產(chǎn)抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新藥“云克”的重要中間體和藥物前體；它與氯化亞錫經(jīng)冷凍干燥的無菌粉末，供鉬?锝發(fā)生器配套，制備放射性。锝-亞甲基二麟酸鹽注射液?骨顯像劑(簡稱MDP)。MDP具有在血中的清除速度快，骨旅濃集度高，毒性低,不被肝臟所攝取等優(yōu)點，故為目前較理想的骨骼顯像劑。

合成

亞甲基二磷酸（MDP）的合成方法有諸多文獻報道，Andrea  Chiminazzo等報道了以亞磷酸二乙酯和二氯甲烷為原料(Tetrahedron  Letters  70(2021)153012)，在乙醇鈉為堿。室溫反應(yīng)14天，得到四乙基亞甲基二磷酸脂，產(chǎn)率：54％。然后在三甲基溴硅烷作用下，甲醇為溶劑，生產(chǎn)產(chǎn)品MDP。該種方法第一步反應(yīng)時間太長15天且產(chǎn)率低，只有54％。第二步反應(yīng)用到TMSBr易揮發(fā)試劑，毒性比較大，對環(huán)境危害大，不適合于工藝化生產(chǎn)。

Step1：在裝有機械攪拌 ，回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的三頸瓶中依次加入異丙醇(405.9g,6.75mol) ,吡啶(535.5g,6.77mol) ,正己烷(2025.0m L) ,冰浴冷卻至T≤5℃)、機械攪拌下緩慢滴加三氯化磷(309.0g,2.25mol) ,控溫T≤25℃。加完后保溫反應(yīng)T＝25±5℃，反應(yīng)時間12?16小時，GC監(jiān)測異丙醇含量≤1％。用水泵抽濾，加入正己烷(300ml)淋洗固體，濾液減壓濃縮(40℃)至無明顯液體流出，得無色液體(336.4g)，產(chǎn)率：71.8％。

Step2：在裝有磁力攪拌、溫度計、回流冷凝管(60cm ,65℃冷凝,上接分餾柱)的三頸瓶中依次加入MDP?1(208.6g,1.00mol)和二溴甲烷(58.04g,0.33mol)。攪拌下通入干燥氮氣(氮氣球或者雙排管抽真空通氮氣保證提起在氮氣保護下)，緩慢升溫至90℃，5小時內(nèi)升至160℃，保持24小時。減壓蒸餾，收集bp130?140℃/7.0Kpa餾分，需要蒸餾兩次，得無色液體MDP?2(62.5gg，收率55.0％)。

Step3：500m L單口瓶，依次加入MDP?2(60.0g ,0.17mol) ,濃鹽酸(290ml)，N2保護，加熱至100℃反應(yīng)5h。先用水泵于60℃下將鹽酸氣旋去，至收集器中緩慢勻速或不在滴液，倒去收集瓶中液體，將水泵換成油泵，60℃，真空度大于1.0MPA。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干,得粗品(30.0g)加入冰醋酸/水(5:1)冰醋酸(150ml)，純化水(15ml)，加熱至100℃使溶液澄清，冷卻至室溫，析出固體。抽濾，得到的固體,加入異丙醇30m L*3淋洗三次，將得到的固體轉(zhuǎn)移至稱好瓶重的單口瓶中，用油泵抽干，得白色固體亞甲基二磷酸(19.0g，收率62.0％)[1]。

圖二 亞甲基二磷酸的合成

參考文獻

[1]時光好,張裕民.一種制備亞甲基二磷酸的方法[P].江蘇省:CN202211088660.0,2023-06-06.