3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮是制備獸藥的關(guān)鍵中間體如Fluralaner、Lotilaner、Aoxolaner。3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮是由相應(yīng)的芳基鹵化物和三氟乙酸酐在較低溫度下通過(guò) Grignard 反應(yīng)制備。
3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮合成氟雷拉納
Morlyama Y等設(shè)計(jì)了Fluralaner的合成路線，如圖所示，以4-乙?；?2-甲基苯甲酸為起始原料，通過(guò)酰氯化、酰胺縮合得到4-乙酰基-2-甲基-N-[2-氧代-2[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺，再與3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮反應(yīng)制得不飽和羰基化合物，最后通過(guò)成環(huán)反應(yīng)得到Fluralaner。[1、2]
Fluralaner 含有一個(gè)手性中心，它是手性化合物,包括R-型氟雷拉納(R-Fluralaner)和 S-型氟雷拉納(S-Fluralaner)，S-Fluralaner 為殺蟲活性主要成分。(OzoeYetal)科學(xué)家通過(guò)手性催化劑實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱催化合成，控制生成S-Fluralaner。如圖所示Lee K等以烯丙型有機(jī)硼試劑與3,5-二氯苯基-2.2.2-三氟甲基酮為起始原料，在金剛烷基鄰氨基苯酚催化條件下親核加成，選擇性控制S構(gòu)型中間體高效合成，之后經(jīng)臭氧氧化為醛化合物，再通過(guò)格氏反應(yīng)、戴斯-馬丁試劑氧化生成羰基化合物，最后經(jīng)羥胺肟化、縮合成環(huán)制備S-Fluralaner，目標(biāo)產(chǎn)物收率可達(dá)到40%。此合成路線利用有機(jī)硼試劑和手性催化劑，為S-Fluralaner的合成提供新思路、新方法，也為單一構(gòu)型綠色農(nóng)藥分子S-Fluralaner的開發(fā)指明了方向。[1、2]
3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮合成氟噁唑酰胺
路線一：以 2-甲基-4-乙酰基苯甲酸為原料，經(jīng)氯化、胺化得2-甲基-4-乙酰基苯甲酰胺;然后在三乙胺的作用下與3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮縮合，鹽酸羥胺成環(huán)得到 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺。
路線二：以2-甲基-4-乙?；郊姿嵩谠鹿鹚徕c與 3'.5'-二氯-2.2.2-三氟苯乙酮縮合，再與鹽酸羥胺環(huán)化得到 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸；最后經(jīng)二氯亞砜酰氯化后與氨水反應(yīng)得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺。[3、4]
氟噁唑酰胺的合成主要由關(guān)鍵中間體4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4.5-二氫異噁唑3-基1-2-甲基苯甲酰胺與甲氧胺鹽酸鹽和原甲酸三乙酯反應(yīng)得到。
3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮的制備
路線一：以 3,5-二氯苯甲酸為原料，在濃硫酸催化下酯化，得到3,5-二氯苯甲酸甲酯，然后與三甲基三氟甲基硅，在氟化銫作用下得到1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基乙烷:然后在四丁基氟化銨作用下得到目的產(chǎn)物。該路線使用了昂貴的三甲基三氟甲基硅和氟化銫，生產(chǎn)成本高，不宜工業(yè)化。
路線二：以3，5一二氯溴苯為原料，經(jīng)格氏化，與三氟乙酸甲酯反應(yīng)共2步得到目的產(chǎn)物(圖6)。該路線工藝簡(jiǎn)單，原料易得。[3]
路線三：以3，5-二氯溴苯為起始原料，在鎂和二異丁基氫化鋁等條件下制成格氏試劑后，再與三氟乙酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)制得3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮。[4]
參考文獻(xiàn)
[1]王藝博. 異噁唑啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成和殺蟲活性[D]. 陜西:西北農(nóng)林科技大學(xué),2022.
[2]姚明秋.殺蟲劑氟雷拉納（Fluralaner）和氟噁唑酰胺（Fluxametamide）的合成[D].武漢工程大學(xué),2023.
[3]黃道友.新型獸藥Fluralaner的合成工藝研究[D].湖北工業(yè)大學(xué),2017. 2.
[4]王勇,劉明.3,5-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯合成工藝的改進(jìn)[J].化學(xué)試劑,2017,39(11):1237-1240+1243.