介紹

奈韋拉平（nevirapine），商品名為維樂(lè)命（Viramune），化學(xué)名稱為11?環(huán)丙基?5,11?二羥基?4?甲基?6H?二吡啶并[3,2?b:2',3'?e][1,4]二氮雜唑?6?酮。

奈韋拉平

應(yīng)用

奈韋拉平是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，可與其他抗HIV病毒藥物聯(lián)合用藥用于治療HIV感染，也可以單獨(dú)用于預(yù)防母嬰傳播。

合成

早期合成的不足

早期美國(guó)專(zhuān)利US5366972和US5569760公布了奈韋拉平的合成路線，主要包含以下三個(gè)步驟：2?氯?3?氨基?4?甲基吡啶與2?氯煙酰氯反應(yīng)得到酰胺中間體I，中間體I再與環(huán)丙胺在高溫條件下反應(yīng)得到中間體II，中間體II最后在強(qiáng)堿NaH條件下，加熱反應(yīng)得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物III。上述路線存在以下幾個(gè)缺點(diǎn)：1.第二步與環(huán)丙胺反應(yīng)時(shí)，環(huán)丙胺自身做堿，用量大（2?5當(dāng)量），同時(shí)副產(chǎn)物較大；2.環(huán)丙胺沸點(diǎn)低，高溫反應(yīng)導(dǎo)致環(huán)丙胺在反正過(guò)程中蒸跑；3.第三步環(huán)合反應(yīng)，以氫化鈉做堿，高溫反應(yīng)，氫化鈉受熱、受潮或者接觸酸類(lèi)放出氫氣和熱量，容易引起著火和爆炸，使用條件相當(dāng)嚴(yán)格，不適合放大和工業(yè)化生產(chǎn)。美國(guó)專(zhuān)利US6680383在環(huán)合步驟采用NaHMDS/THF體系：此工藝條件采用易燃且昂貴的NaHMDS環(huán)合，造成了成本高，安全風(fēng)險(xiǎn)高的缺陷。后期，美國(guó)專(zhuān)利US5569760,在第二步時(shí)采用了氧化鈣，減少了環(huán)丙胺的用量到1.5當(dāng)量，但生產(chǎn)時(shí)采用氫化鈉或NaHMDS以及其他危險(xiǎn)試劑的風(fēng)險(xiǎn)依舊很大，所以環(huán)合步驟還需要進(jìn)一步改進(jìn)。

新合成方法

步驟一：在壓力釜中，加入N,N?二甲基甲酰胺30 mL，2?氯?N?（2?氯?4?甲基?3?吡啶基）?3?吡啶甲酰胺(10 .0g ,  35 .4mmol)、三乙烯二胺（4 .76g，42 .4mmol）、環(huán)丙胺（3 .04g , 53.2mmol）,混合均勻，置換成惰性氣體氛圍，開(kāi)啟攪拌，反應(yīng)液升溫至100℃左右，反應(yīng)約4小時(shí)，取樣檢測(cè)，液相結(jié)果2?氯?N?（2?氯?4?甲基?3?吡啶基）?3?吡啶甲酰胺小于0.5%，停止反應(yīng)，降溫至室溫得到中間體II反應(yīng)液,待用。

步驟二：將上述反應(yīng)液倒入反應(yīng)瓶中，加入CuI（0 .337g ,  1 .78mmol）、聯(lián)萘酚（0 .5g，1.78mmol）、碳酸鉀 （9.78g,70.8mmol）,置換成惰性氣體氛圍，反應(yīng)液緩慢升溫至100℃，保溫反應(yīng)2小時(shí)左右，液相中控，待中間體II小于0.5%后，降溫停止反應(yīng)。減壓蒸掉大部分溶劑N,N?二甲基甲酰胺，殘余物降溫至室溫，緩慢滴加水100g ,析出黃色固體，降溫至0℃左右，緩慢滴加冰醋酸調(diào)節(jié)PH至7，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到奈韋拉平粗品，烘干得到9.2g。將粗品全部加入40ml二氯甲烷和活性炭升溫至回流脫色，趁熱過(guò)濾活性炭，減壓濃縮總體積至20ml左右，降溫至0℃，析晶，保溫2小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到奈韋拉平7.52g，合并兩步反應(yīng)的收率：80%，HPLC純度：98.6%[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]金艷娟,王芳芳.一種銅催化參與奈韋拉平合成方法[P].湖南省:CN202410707329.5,2024-09-24.