4-溴-2-氟聯(lián)苯是一種鹵代聯(lián)苯類物質(zhì)，可由鄰氟苯胺通過溴化反應(yīng)制備得到，它具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和較好的熒光性質(zhì)，主要用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥分子基礎(chǔ)原料，有專利報道4-溴-2-氟聯(lián)苯可借助溴原子的化學(xué)反應(yīng)活性應(yīng)用于藥物分子氟比洛芬的生產(chǎn)工藝中。

制備方法

采用鄰氟苯胺為原料，經(jīng)溴化，,重氮化，取代反應(yīng)制備非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥中間體4-溴-2-氟聯(lián)苯，考察了各步反應(yīng)中諸因素對合成收率的影響，結(jié)合條件試驗(yàn)研究了合成方法和工藝條件，收率可達(dá)80%，含量≥97.5%。[1]

制備金屬有機(jī)試劑

制備有機(jī)鋅試劑

圖1 4-溴-2-氟聯(lián)苯制備有機(jī)鋅試劑

將無水LiCl （159 mg, 3.75 mmol， 1.50當(dāng)量）和鎂粉（122 mg, 5.00 mmol， 2.00當(dāng)量）懸浮在干燥的四氫呋喃（5 m）中，然后將4-溴-2-氟聯(lián)苯（628毫克，2.50毫摩爾，1.00當(dāng)量）加入混合物中。放熱反應(yīng)開始后，用溫和的加熱激活鎂，將所得的反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜。然后將ZnCl2 （1 M in THF, 3.0 mL, 3.00 mmol, 1.20 equiv）的四氫呋喃溶液加入到混合物中，加入時最好保持反應(yīng)溫度為0℃。然后讓混合物慢慢加熱到25°C，所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約15分鐘即可得到4-溴-2-氟聯(lián)苯衍生的有機(jī)鋅試劑。[2]

制備格式試劑

在手套箱中用氬氣沖洗25ml施倫克管，然后往反應(yīng)試管中加入無水LiCl (2mmol)，并加入磁性攪拌棒。用隔膜密封管道并轉(zhuǎn)移到正常的通風(fēng)柜，在氬氣氛圍下往上述反應(yīng)混合物中緩慢地下加入Mg （2.2 mmol）和四氫呋喃 （0.5 mL）。然后向漿液中加入4-溴-2-氟聯(lián)苯（2mmol溶解在1.5 mL溶劑中）。大力攪拌所得的反應(yīng)溶液，在一分鐘內(nèi)開始生成格氏試劑（通過產(chǎn)生熱量來實(shí)現(xiàn)），將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15-30分鐘。以十六烷為內(nèi)標(biāo)，用氣相色譜法測定格氏試劑的定量，得到4-溴-2-氟聯(lián)苯衍生的格式試劑。[3]

參考文獻(xiàn)

[1] 王超莉,譚應(yīng)龍,徐正安,等.4-溴-2-氟聯(lián)苯合成工藝研究[J].江西師范大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版, 2007,31:4.

[2] Grassl, Simon; et al,Organic Letters,2019,21,494-497.

[3] Anbarasan, Pazhamalai; et al,Chemistry - A European Journal 2011,17,4217-4222.