奧拉帕尼(Olaparib)，化學(xué)名為l-(環(huán)丙甲?；?-4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由阿斯利康(AstraZeneca)的全資子公司KuDOS制藥公司研發(fā)，是一種聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PDA-PARP)抑制劑，主要作用于乳腺癌基因(BRCA-1或BRCA-2)，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，用于治療乳腺癌、卵巢癌。2014年12月奧拉帕尼作為一種單藥療法在歐洲獲批上市(商品名:Lynparza)，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療，成為首個(gè)用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的PARP抑制劑。

奧拉帕尼的合成

奧拉帕尼(1)的合成方法分為兩種途徑:方法一是經(jīng)過(guò)關(guān)鍵中間體5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)的合成，再由6經(jīng)過(guò)兩種不同的反應(yīng)路線得到；方法二是以苯酞(19)為起始原料，在氫化鈉存在下與3-溴-4-氟苯甲醛(20)反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)水合肼還原環(huán)合與插羰基酰胺化反應(yīng)得到。合成路線見圖1。

以О-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)為縮合劑，中間體5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)與N-Boc-哌嗪進(jìn)行縮合得4-2-氟5(4-氧代3,4-二氫酞嗪1-基甲基)苯甲?；鵠哌嗪1-甲酸叔丁酯(7)；7在鹽酸乙醇溶液中脫除Boc保護(hù)基，得到中間體4-[3哌嗪1-羰基)芐基]2H-酞嗪1-酮(8)；8與環(huán)丙甲酰氯反應(yīng)生成目標(biāo)化合物1。該合成路線較長(zhǎng)，反應(yīng)需要在HBTU條件下進(jìn)行反應(yīng)，成本比較高，且產(chǎn)物需經(jīng)制備液相純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)圍。

中間體5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)在羰基二咪唑(CDI)作用下與1-環(huán)丙甲?；哙哼M(jìn)行縮合制得目標(biāo)化合物(1)。該方法合成路線短，且為匯聚式合成路線，所需的縮合劑CDI工業(yè)成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)6。

5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸的合成

5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)為合成奧拉帕尼的關(guān)鍵中間體。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中間體6的合成共有4條路線。

A1法：鄰羧基苯甲醛（2)與亞磷酸二甲酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)﹐得到(3氧代-1,3-二氫異苯并呋喃1-基)磷酸二甲酯(3)；3與3氰基-4-氟苯甲醛(4)發(fā)生Witting-Hormer反應(yīng)得到2-氟-5-{3氧代異苯并呋喃基-1(3H)-亞烷基]甲基}芐腈(5)；5經(jīng)氰基水解后，再與水合肼環(huán)合制得關(guān)鍵中間體5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。

A2法：以3羥基異苯并呋喃1(3H)-酮(9)為起始原料，在甲醇鈉和甲磺酸的催化下，與亞磷酸二甲酯反應(yīng)生成中間體3(室溫下反應(yīng)，產(chǎn)率可高達(dá)91%)，3在堿性條件下與2-氟5-甲?；郊姿?10)發(fā)生Wittig Horner反應(yīng)后與水合肼經(jīng)“一鍋法”制得關(guān)鍵中間體5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。該方法以2-氟-5-甲?；郊姿?10)代替了3氰基-4-氟苯甲醛(4)，后期直接加入水合肼加熱反應(yīng)得到中間體6，縮短了反應(yīng)路線和反應(yīng)時(shí)間，操作簡(jiǎn)便，有利于工業(yè)生產(chǎn)。

A3法：以5溴甲基2-氟苯甲酸甲酯(12)為起始原料，在鎂、三乙胺存在下與兒茶酚硼烷發(fā)生硼酸化反應(yīng)，經(jīng)鹽酸酸化后得到中間體3-甲氧羰基-4-氟芐基硼酸(13)；13在碳酸鈉和鈀催化劑作用下與1氯3,4-二氫-4-酞嗪酮經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到2-氟5-(4-氧代-3,4-二氫酞嗪1-基)甲基]苯甲酸甲酯(14)；14經(jīng)酯水解制得關(guān)鍵中間體5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。本路線使用的兒茶酚硼烷和鈀催化劑的價(jià)格昂貴，后處理殘留的鈀催化劑較難處理,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

A4法：以鄰苯二甲酰肼(15)為起始原料，經(jīng)三氯氧磷氯代得到1-氯3，4-二氫-4-酞嗪酮(16)，16在鋅粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷和鈀催化劑作用下與2氟5-溴甲基苯甲酸乙酯(17)經(jīng)Negishi偶聯(lián)反應(yīng)得到2-氟5-[(4-氧代-3,4-二氫酞嗪1-基)甲基]苯甲酸乙酯(18)，18經(jīng)水解得到關(guān)鍵中間體5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。該方法首次以鄰苯二甲酰肼作為起始原料﹐原料易得，綠色環(huán)保，反應(yīng)路線較短，反應(yīng)條件溫和。

參考文獻(xiàn)

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