背景及概述^[1]

5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸是合成奧拉帕尼的中間體。奧拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是由美國阿斯利康公司研發(fā)的一個(gè)聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制劑。

制備^[1]

制備化合物3：

將甲酸鈉(1g,0.018mol)和甲醇(16ml)加入圓底燒瓶中，攪拌，降溫至0℃后，逐滴加入亞磷酸二甲酯(2.1ml,0.022mol)，滴完后，在15min之內(nèi)，慢慢加入鄰羧基苯甲醛(2.2g,0.014mol)，升溫至室溫，反應(yīng)4h，然后在10min內(nèi)逐滴加入甲磺酸(1.3ml,0.019mol)攪拌，減壓濃縮至干。加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層，用無水Na₂SO₄干燥。過濾后減壓濃縮，得到白色固體(2.6g,產(chǎn)率為91％)。

制備化合物4，即5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸：

將化合物3(2.6g,0.011mol)和2-氟-5-甲?；郊姿?2.1g，0.012mol)溶于無水四氫呋喃(25ml)中，冷卻至0℃，慢慢滴加三乙胺(1.0ml,0.007mol)，滴完后升至室溫反應(yīng)5h，然后慢慢升高溫度至70℃，加入水合肼(5.1ml,0.107mol)反應(yīng)3h，降至室溫，加入適量鹽酸(2mol/L)調(diào)節(jié)PH至酸性，不再析出固體為止。抽濾，產(chǎn)物用水和乙酸乙酯洗滌，烘干得黃色固體(1.9g,產(chǎn)率為83％)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201911080679.9 奧拉帕尼的合成方法