研究背景

利特昔替尼中文化學名稱1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，是由全球知名的輝瑞公司(Pfizer)研發(fā)的一種口服激酶抑制劑，于2023年6月23日在美國上市，用于治療12歲及以上成人和青少年的重度斑禿。日本上市是2023年6月26日，標注是用于治療斑禿(僅限于涉及廣泛脫發(fā)的難治性病例)。2023年10月18日，該藥物通過中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，在國內(nèi)上市[1]。

利特昔替尼是一種口服特異性Janus激酶3(JAK3)/肝細胞癌（TEC）抑制劑，對表達于JAK3和TEC激酶家族中的酪氨酸激酶具有高選擇性，可阻斷導致斑禿的信號分子和免疫細胞活性，抑制免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細胞，進而用于治療12歲及以上青少年和成人斑禿（alopecia areata,AA）[2]。

制備方法

藥物合成技術領域公開了一種利特昔替尼的制備方法。具體過程如下：以6-甲基煙酸為起始原料，經(jīng)過催化氫化還原吡啶環(huán)，哌啶氨基保護，手性胺拆分游離得到光學純的羧酸，后經(jīng)Curtius重排，脫除保護基得到利特昔替尼關鍵中間體。中間體進一步反應得到目標物質(zhì)。該制備方法原輔材料價廉易得，反應條件溫和，操作簡便安全，生產(chǎn)過程綠色環(huán)保，拆分后的異構體可外消旋化循環(huán)利用，收率高成本低，中間體制備的效率提升對于利特昔替尼生產(chǎn)的整個流程具有重要意義，因此該方法具有良好的工業(yè)化應用前景[3]。

療效研究

斑禿的特點是頭皮、面部或體毛無瘢痕脫落。為研究口服選擇性JAK3/TEC家族激酶雙抑制藥利特昔替尼治療斑禿患者的療效，研究人員進行了一項隨機、雙盲、多中心、ⅡB-Ⅲ期臨床試驗。研究對象為12歲以上斑禿或脫發(fā)率超過50%的患者，將718例入組患者隨機分為試驗1組(利特昔替尼200 mg+50 mg)、試驗2組(利特昔替尼200mg+30 mg 48周)、試驗3組(利特昔替尼50 mg 48周)、試驗4組(利特昔替尼30 mg 48周)、試驗5組(利特昔替尼10 mg 48周)、安慰劑1組(安慰劑24周+利特昔替尼50 mg 24周)、安慰劑2組(安慰劑24周+利特昔替尼200 mg 24周)，各組均每天給藥1次。主要治療終點是在第24周時絕對脫發(fā)嚴重程度工具(SALT)評分≤20分，對利特昔替尼治療有應答頭皮毛發(fā)再生的患者比例。結果表明，利特昔替尼的臨床效果優(yōu)秀，對于治療斑禿具有高效用[4]。

參考文獻

[1]劉蕊,趙冬梅.利特昔替尼[J].中國藥物化學雜志,2024,34(02):165.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.02.012.

[2]陳月,張嘉琦,王鵬,等.青少年和成人斑禿治療藥物——利特昔替尼[J].中國藥物與臨床,2023,23(06):341-344.

[3]佚名.一種利特昔替尼關鍵中間體的制備方法:CN202311397685.3[P].CN117447387A.

[4]孟海峰,KING B,ZHANG X,等.利特替尼治療成人和青少年斑禿患者的療效研究[J].中國臨床藥理學雜志,2023,39(12):1712.