研究背景

利特昔替尼中文化學(xué)名稱1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，是由全球知名的輝瑞公司(Pfizer)研發(fā)的一種口服激酶抑制劑，于2023年6月23日在美國(guó)上市，用于治療12歲及以上成人和青少年的重度斑禿。日本上市是2023年6月26日，標(biāo)注是用于治療斑禿(僅限于涉及廣泛脫發(fā)的難治性病例)。2023年10月18日，該藥物通過(guò)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)上市[1]。

利特昔替尼是一種口服特異性Janus激酶3(JAK3)/肝細(xì)胞癌（TEC）抑制劑，對(duì)表達(dá)于JAK3和TEC激酶家族中的酪氨酸激酶具有高選擇性，可阻斷導(dǎo)致斑禿的信號(hào)分子和免疫細(xì)胞活性，抑制免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細(xì)胞，進(jìn)而用于治療12歲及以上青少年和成人斑禿（alopecia areata,AA）[2]。

制備方法

藥物合成技術(shù)領(lǐng)域公開了一種利特昔替尼的制備方法。具體過(guò)程如下：以6-甲基煙酸為起始原料，經(jīng)過(guò)催化氫化還原吡啶環(huán)，哌啶氨基保護(hù)，手性胺拆分游離得到光學(xué)純的羧酸，后經(jīng)Curtius重排，脫除保護(hù)基得到利特昔替尼關(guān)鍵中間體。中間體進(jìn)一步反應(yīng)得到目標(biāo)物質(zhì)。該制備方法原輔材料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便安全，生產(chǎn)過(guò)程綠色環(huán)保，拆分后的異構(gòu)體可外消旋化循環(huán)利用，收率高成本低，中間體制備的效率提升對(duì)于利特昔替尼生產(chǎn)的整個(gè)流程具有重要意義，因此該方法具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景[3]。

療效研究

斑禿的特點(diǎn)是頭皮、面部或體毛無(wú)瘢痕脫落。為研究口服選擇性JAK3/TEC家族激酶雙抑制藥利特昔替尼治療斑禿患者的療效，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、ⅡB-Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究對(duì)象為12歲以上斑禿或脫發(fā)率超過(guò)50%的患者，將718例入組患者隨機(jī)分為試驗(yàn)1組(利特昔替尼200 mg+50 mg)、試驗(yàn)2組(利特昔替尼200mg+30 mg 48周)、試驗(yàn)3組(利特昔替尼50 mg 48周)、試驗(yàn)4組(利特昔替尼30 mg 48周)、試驗(yàn)5組(利特昔替尼10 mg 48周)、安慰劑1組(安慰劑24周+利特昔替尼50 mg 24周)、安慰劑2組(安慰劑24周+利特昔替尼200 mg 24周)，各組均每天給藥1次。主要治療終點(diǎn)是在第24周時(shí)絕對(duì)脫發(fā)嚴(yán)重程度工具(SALT)評(píng)分≤20分，對(duì)利特昔替尼治療有應(yīng)答頭皮毛發(fā)再生的患者比例。結(jié)果表明，利特昔替尼的臨床效果優(yōu)秀，對(duì)于治療斑禿具有高效用[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]劉蕊,趙冬梅.利特昔替尼[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2024,34(02):165.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.02.012.

[2]陳月,張嘉琦,王鵬,等.青少年和成人斑禿治療藥物——利特昔替尼[J].中國(guó)藥物與臨床,2023,23(06):341-344.

[3]佚名.一種利特昔替尼關(guān)鍵中間體的制備方法:CN202311397685.3[P].CN117447387A.

[4]孟海峰,KING B,ZHANG X,等.利特替尼治療成人和青少年斑禿患者的療效研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2023,39(12):1712.