背景^[1-6]

MLN9708(20S proteasome抑制劑)是一種治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，一種白細(xì)胞癌，與其他藥物聯(lián)合使用。它以膠囊的形式通過口服。常見的副作用包括腹瀉，便秘和低血小板計(jì)數(shù)。與較早的硼替佐米（只能通過注射給藥）一樣，它可作為蛋白酶體抑制劑，并且是硼酸衍生物。在治療濃度下，ixazomib選擇性地和可逆地抑制蛋白質(zhì)蛋白酶體亞基β5型（PSMB5），解離半衰期為18分鐘。這種機(jī)制與硼替佐米相同，硼替佐米的解離半衰期長得多，為110分鐘;相反，相關(guān)藥物卡非佐米不可逆地阻斷PSMB5。蛋白酶體亞基β1型和2型僅在細(xì)胞培養(yǎng)模型中達(dá)到的高濃度下被抑制。

PSMB5是20S蛋白酶體復(fù)合物的一部分，具有與胰凝乳蛋白酶相似的酶活性。它在各種癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，一種程序性細(xì)胞死亡。在大量骨髓瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了伊沙唑嗪和來那度胺的協(xié)同作用。藥物作為前藥口服，即檸檬酸艾沙唑，它是一種硼酸酯。

該酯在生理?xiàng)l件下迅速水解成其生物活性形式，即ixazomib，一種硼酸。絕對生物利用度為58％，1小時(shí)后達(dá)到伊沙唑米的最高血漿濃度。血漿蛋白結(jié)合率為99％。該物質(zhì)被許多CYP酶代謝（體外百分比，高于臨床濃度：CYP3A4 42.3％，CYP1A2 26.1％，CYP2B6 16.0％，CYP2C8 6.0％，CYP2D6 4.8％，CYP2C9 4.8％，CYP2C9<1％）以及作為非CYP酶，可以解釋低相互作用潛力。清除率約為每小時(shí)1.86升，個(gè)體之間的變異性為44％，血漿半衰期為9.5天。62％的伊沙唑米及其代謝產(chǎn)物通過尿液排出（其中未改變的形式少于3.5％）和22％的糞便。

MLN9708抑制20S proteasome的糜蛋白酶樣蛋白水解(β5)位點(diǎn)，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50和Ki分別為3.4nM和0.93nM，也抑制胱天蛋白酶樣(β1)和胰蛋白酶樣(β2)蛋白水解位點(diǎn)，IC50分別為31和3500nM。

應(yīng)用^[7][8]

MLN9708(20S proteasome抑制劑)可用于proteasome的生化研究：

proteasome是蛋白質(zhì)復(fù)合物，通過蛋白水解（一種破壞肽鍵的化學(xué)反應(yīng)）降解不需要的或受損的蛋白質(zhì)。有助于這種反應(yīng)的酶被稱為蛋白酶。蛋白酶體是細(xì)胞調(diào)節(jié)特定蛋白質(zhì)濃度和降解錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的主要機(jī)制的一部分。蛋白質(zhì)被標(biāo)記為用稱為遍在蛋白的小蛋白質(zhì)降解。標(biāo)記反應(yīng)由稱為遍在蛋白連接酶的酶催化。一旦蛋白質(zhì)被單個(gè)遍在蛋白分子標(biāo)記，這是其他連接酶附著額外泛素分子的信號。結(jié)果是多聚泛蛋白鏈被蛋白酶體結(jié)合，使其降解標(biāo)記的蛋白質(zhì)。所述的降解方法產(chǎn)生的肽的約七至八個(gè)氨基酸然后可以進(jìn)一步降解為較短的氨基酸序列并用于合成新蛋白質(zhì)。在所有真核生物和古細(xì)菌以及一些細(xì)菌中都發(fā)現(xiàn)了蛋白酶體。在真核生物中，蛋白酶體位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。

在結(jié)構(gòu)中，蛋白酶體是圓柱形復(fù)合物，其含有形成中心孔的四個(gè)堆疊環(huán)的“核心”。每個(gè)環(huán)由七個(gè)單獨(dú)的蛋白質(zhì)組成。內(nèi)部兩個(gè)環(huán)由七個(gè)β亞基組成，其含有三到七個(gè)蛋白酶活性位點(diǎn)。這些位點(diǎn)位于環(huán)的內(nèi)表面上，因此目標(biāo)蛋白質(zhì)在降解之前必須進(jìn)入中心孔。外部兩個(gè)環(huán)各自包含七個(gè)α亞基，其功能是維持蛋白質(zhì)進(jìn)入桶的“門”。通過與“帽”結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)顆粒結(jié)合來控制這些α亞基識(shí)別附著在蛋白質(zhì)底物上的多聚泛蛋白標(biāo)簽并啟動(dòng)降解過程。泛素化和蛋白酶體降解的整個(gè)系統(tǒng)被稱為遍在蛋白-蛋白酶體系統(tǒng)。

蛋白酶體降解途徑對于許多細(xì)胞過程是必需的，包括細(xì)胞周期，基因表達(dá)的調(diào)節(jié)和對氧化應(yīng)激的反應(yīng)。蛋白酶體及其亞基具有臨床意義，有兩個(gè)原因：（1）受損復(fù)雜組裝或功能失調(diào)的蛋白酶體可能與特定疾病的潛在病理生理學(xué)相關(guān)，（2）它們可被用作治療藥物靶點(diǎn)干預(yù)措施。最近，已經(jīng)做出更多努力來考慮蛋白酶體用于開發(fā)新的診斷標(biāo)志物和策略。對蛋白酶體病理生理學(xué)的改進(jìn)和全面理解應(yīng)該導(dǎo)致未來的臨床應(yīng)用。

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