肝素，英文名為heparin，又稱(chēng)普通肝素、未裂解肝素，是一種天然且高度硫化的糖胺聚糖抗凝血?jiǎng)?，它的平均分子量約15,000道爾頓。肝素可用來(lái)治療及預(yù)防深靜脈血栓、肺栓塞、動(dòng)脈栓塞，也可用于治療心肌梗塞以及不穩(wěn)定型心絞痛，該物質(zhì)通常以靜脈注射方式給藥，也可以應(yīng)用在采血管以及血液透析機(jī)。

圖1 肝素的藥品圖

發(fā)現(xiàn)歷史

肝素是在1916年威廉·亨利·豪威爾與他的學(xué)生杰·麥克萊恩在約翰·霍普金斯大學(xué)從狗的肝細(xì)胞中分離出來(lái)的，所以被命名為肝素（希臘文hepar是肝的意思，加上字尾-in）。雖然1916年就發(fā)現(xiàn)了該物質(zhì)，不過(guò)一直到1935年才開(kāi)始進(jìn)行臨床測(cè)試。麥克萊恩當(dāng)時(shí)正在狗的肝臟組織中找尋可以促進(jìn)凝血的物質(zhì)，卻發(fā)現(xiàn)了脂溶性磷脂抗凝血分子；豪威爾在1918年把它命名為肝素。到了1920年代初，豪威爾又分離出了一個(gè)水溶性的抗凝血分子，雖然這個(gè)分子與麥克萊恩分離出來(lái)的分子特性不同，但豪威爾還是給它同樣的名字。到了1930年代，許多科學(xué)家都在研究該物質(zhì)；其中卡羅琳學(xué)院的艾瑞克·杰普斯在1935年解出了該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使瑞典的Vitrum AB藥廠得以在1936年生產(chǎn)第一個(gè)靜脈注射的肝素制劑。在1933年之前，該物質(zhì)相當(dāng)?shù)陌嘿F且具有高毒性；在康諾特醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室（當(dāng)時(shí)屬于多倫多大學(xué)）以四年的時(shí)間（1933-1936）將生產(chǎn)該物質(zhì)的制程優(yōu)化后，該物質(zhì)終于可以使用于生理食鹽水中。肝素的第一個(gè)人體試驗(yàn)發(fā)生在1935年五月，到了1937年已經(jīng)確定為安全、有效且容易取得的抗凝血?jiǎng)┝恕1]

結(jié)構(gòu)特性

低分子量肝素（low-molecular-weight heparin）是平均分子量4500Da的肝素鹽,由高分子該物質(zhì)通過(guò)多種分提或解聚方法得到。該物質(zhì)在體內(nèi)的功能未知，肥大細(xì)胞合成該物質(zhì)后會(huì)儲(chǔ)存在分泌泡中，直到組織受傷時(shí)便會(huì)釋出。因此它被認(rèn)為在體內(nèi)可能與防御細(xì)菌與其他物質(zhì)入侵有關(guān)。肝素被懷疑在體內(nèi)與抗凝血無(wú)關(guān)的另一個(gè)原因是，許多不具有與人類(lèi)類(lèi)似的凝血系統(tǒng)的無(wú)脊椎動(dòng)物也會(huì)制造該物質(zhì)。[1]

作用機(jī)制

肝素經(jīng)由它的硫化五糖序列與酵素抑制劑抗凝血酶III結(jié)合，使其構(gòu)形改變而活化。 活化的抗凝血酶III接著抑制凝血酶與凝血因子X(jué)a以及其他蛋白酶，抑制的效果可因?yàn)樵撐镔|(zhì)的加入而上升一千倍。抗凝血酶III與肝素結(jié)合后導(dǎo)致的構(gòu)形改變，造成它可抑制凝血因子X(jué)a。至于凝血酶與抗凝血酶III之間的作用，除了酵素以外，還需要同時(shí)與該物質(zhì)結(jié)合形成三元復(fù)合體才能達(dá)到抑制的效果；這部分該物質(zhì)的高陰電性擔(dān)任了重要的角色。因此至少要具有十八個(gè)糖的該物質(zhì)才能與凝血酶及抗凝血酶III產(chǎn)生有效的作用，但是與凝血因子X(jué)a的作用只需要硫化五糖序列就可以了。

醫(yī)藥應(yīng)用

肝素已列入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中（能列入這個(gè)清單的，都是被認(rèn)定為健康照護(hù)系統(tǒng)中最安全與最有效的藥物）。體內(nèi)的嗜堿性球與肥大細(xì)胞都可以合成肝素[14] 。雖然它只能預(yù)防血栓形成，不能像組織纖溶酶原激活劑一樣把血栓溶解但它可以防血栓擴(kuò)大，接著體內(nèi)的纖維蛋白溶解機(jī)制便可以將血栓溶解。該物質(zhì)的適應(yīng)癥包括：急性冠狀動(dòng)脈綜合癥；心房顫動(dòng)；深靜脈血栓與肺栓塞；心臟外科手術(shù)使用體外循環(huán)機(jī)時(shí)；使用葉克膜時(shí)；使用血液過(guò)濾機(jī)；留置中央或外周靜脈導(dǎo)管。雖然該物質(zhì)與低分子量肝素對(duì)于預(yù)防深靜脈血栓與肺栓塞都很有效，但目前的研究并未發(fā)現(xiàn)任何一種效果特別好。[2]

副作用

最嚴(yán)重的副作用是肝素誘發(fā)的血小板減少癥（HIT）。該物質(zhì)誘發(fā)的血小板減少癥是一種免疫反應(yīng)，造成血小板成為免疫反應(yīng)攻擊的目標(biāo)，導(dǎo)致血小板分解、血小板減少。通常停用后癥狀會(huì)消失，而且可借由使用合成該物質(zhì)來(lái)避免其發(fā)生。除此之外，一開(kāi)始使用肝素時(shí)也會(huì)出現(xiàn)輕微的血小板減少癥，不過(guò)不需要停用。另外兩個(gè)與出血無(wú)關(guān)的副作用是：有八成的患者在使用該物質(zhì)后會(huì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)胺酶上升的現(xiàn)象，另外有百分之五到十的患者則會(huì)在使用該物質(zhì)后出現(xiàn)高鉀血癥。使用該物質(zhì)造成的血清轉(zhuǎn)胺酶上升與肝功能無(wú)關(guān)，在停用后就會(huì)恢復(fù)正常；高鉀血癥則是因?yàn)樵撐镔|(zhì)誘發(fā)了醛固酮分泌抑制所導(dǎo)致。長(zhǎng)期使用肝素的患者有少數(shù)會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)與骨質(zhì)疏松。過(guò)量使用該物質(zhì)可以致命。2006年在印地安納波里斯的一家醫(yī)院，有三名早產(chǎn)兒因?yàn)楸诲e(cuò)誤注射成人劑量的該物質(zhì)而死亡。

安全說(shuō)明

肝素于1916年自狗的肝細(xì)胞分離而發(fā)現(xiàn)，故而得名。使用該物質(zhì)常見(jiàn)的副作用包括出血、注射部位疼痛以及血小板減少癥，嚴(yán)重可導(dǎo)致該物質(zhì)誘發(fā)的血小板減少癥（HIT）。雖然腎功能不佳者在使用肝素時(shí)需要特別留意，但對(duì)于孕婦及授乳的媽媽來(lái)說(shuō)該化合物是相當(dāng)安全的。對(duì)于有出血顧慮（尤其是血壓控制困難、肝病、中風(fēng)）的患者，嚴(yán)重肝病、高血壓的患者不宜使用該化合物。當(dāng)使用過(guò)量的肝素時(shí)，可以在四小時(shí)內(nèi)以每100單位1毫克的硫酸魚(yú)精蛋白來(lái)消除肝素的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] The chemistry of heparin. The Biochemical Journal.1935,29(8):1817-1830.

[2] Bland CE, Ginsburg H., et al. J. Biol. Chem. 1982, 257 (15): 8661–8666.