肝素是由高度硫酸化的糖醛酸及葡萄糖胺交替排列組成的天然多糖。1916年肝素在約翰霍普金斯醫(yī)院首次被發(fā)現(xiàn)，當時科學家認為這種強抗凝類物質(zhì)僅存在于肝臟，故將其命名為肝素。

肝素在體內(nèi)多存在于肥大細胞顆粒中，相對分子質(zhì)量一般為5.0×103至4.0×104。20世紀20年代，人們次嘗試將肝素應(yīng)用于臨床輸血，但由于當時技術(shù)水平的限制，肝素的粗提取物引發(fā)了嚴重不良反應(yīng)，臨床使用被迫中斷。

1935年，Jorpes研究團隊確定了肝素的基本結(jié)構(gòu)單元，即為交替的糖醛酸和葡萄糖胺基組成的硫酸化二糖，同時還分離出較高純度的肝素，為肝素的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1939年，肝素被美國食品及衛(wèi)生管理局（FDA）批準應(yīng)用于臨床。肝素除了作為傳統(tǒng)的抗凝劑外，亦可抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。早在1930年，Takeuchi發(fā)現(xiàn)肝素可以影響移植瘤的生長，這一研究引發(fā)了科學家對肝素在抗腫瘤領(lǐng)域的關(guān)注，并且越來越多的實驗數(shù)據(jù)證實肝素具有良好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。

Agostino等在給大鼠靜脈注射Walker 256癌肉瘤細胞前注射肝素，治療組只有約35 %的大鼠出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，而對照組有約65 %的大鼠出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。臨床實驗中也觀察到類似結(jié)果，Kakkar等在一項對1 250名腫瘤患者進行的研究中發(fā)現(xiàn)，在圍手術(shù)期進行肝素治療患者轉(zhuǎn)移性癌癥死亡率為9.2 %，明顯低于未進行肝素治療組的死亡率（21.4 %）。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)將肝素應(yīng)用于非抗凝領(lǐng)域時，在使用過程中存在一定的出血風險，嚴重時可能危及患者生命。為解決這個問題，研究人員對肝素的抗凝機制開展了大量研究，并在1976年發(fā)現(xiàn)并非肝素分子的所有部分都具有抗凝活性。

1978年，出現(xiàn)了低分子量肝素（LMWH）即肝素經(jīng)裂解后得到的分子量較低的肝素衍生物；4年后Kakkar等首次發(fā)表了有關(guān)LMWH的臨床研究。

目前，LMWH主要由普通肝素（UFH）經(jīng)過化學降解或生物酶解獲得。與UFH相比，LMWH保留了抗血栓功能，但抗凝血作用顯著降低。隨著對肝素抗腫瘤轉(zhuǎn)移功能的深入研究，目前已有大量工作報道了以肝素及其衍生物作為藥物載體在抗腫瘤治療中的意義和優(yōu)勢。

肝素抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機理腫瘤轉(zhuǎn)移是涉及侵襲-轉(zhuǎn)移級聯(lián)的多步驟復雜過程，一般包含原發(fā)瘤的生長、腫瘤新生血管形成、腫瘤細胞脫落進入循環(huán)系統(tǒng)、到達靶部位形成新轉(zhuǎn)移灶等過程。

肝素抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機理包括：通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達抑制新生血管形成、與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）競爭乙酰肝素酶（HPA）結(jié)合位點抑制胞外基質(zhì)（ECM）與基底膜（BM）的破壞、抑制P-和L-選擇素介導的血小板、白細胞與腫瘤細胞之間的黏附進而阻斷腫瘤細胞進入血液循環(huán)、抑制上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等。由于肝素本身對腫瘤細胞的殺傷作用有限，常與其他化療藥物聯(lián)用以發(fā)揮抗腫瘤及抗腫瘤轉(zhuǎn)移的功能，實現(xiàn)“1+1＞2”的治療效果 。

1.減弱凝血功能

晚期癌癥患者常表現(xiàn)出血液高凝，即腫瘤細胞通過產(chǎn)生促凝血蛋白、炎性細胞因子、黏附分子激活止血系統(tǒng)；同時，凝血蛋白可直接作用于內(nèi)皮細胞與腫瘤細胞來參與腫瘤生長的增強。臨床數(shù)據(jù)證明抗凝劑的使用可以減緩癌癥的進程，例如在對小細胞肺癌患者進行放化療的同時聯(lián)合給予抗凝血藥物華法林鈉可延長患者的生存期。肝素具有同樣的效果，1994年Lebeau等發(fā)現(xiàn)皮下注射肝素有助于提高小細胞肺癌患者的生存率。

 2.抑制新生血管生成

腫瘤新生血管形成是腫瘤組織生長與轉(zhuǎn)移的必要條件。1971年美國科學家Judah Folkman提出“腫瘤血管新生”學說，該理論認為新生血管為腫瘤提供生長所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，如果通過藥物抑制腫瘤血管生成，也就阻斷了腫瘤獲取營養(yǎng)物質(zhì)的途徑，進而達到抑制腫瘤生長的目的。腫瘤細胞可通過釋放一系列生長因子如VEGF與血管內(nèi)皮細胞上特異性受體相結(jié)合，促進腫瘤血管生成。肝素可以下調(diào)VEGF的表達，抑制新生血管的形成 。

3.抑制乙酰肝素酶活性

ECM與BM是支持細胞形態(tài)發(fā)生、分化和腫瘤生長的支架。

腫瘤發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移首先要穿過ECM與BM。腫瘤轉(zhuǎn)移初期，腫瘤細胞之間的黏附性降低，導致部分腫瘤細胞從腫瘤組織中脫落，脫落的癌細胞通過直接分泌或者間接誘導宿主細胞分泌多種酶破壞ECM與BM的完整性，進而到達血管，進入血液循環(huán)。

HSPG是ECM與BM的重要結(jié)構(gòu)，HPA是目前已知體內(nèi)唯一可降解HSPG中的硫酸乙酰肝素的內(nèi)源性D-葡萄糖醛酸內(nèi)切酶。通過破壞ECM與BM的完整性，HPA可促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。肝素含有可被HPA降解的結(jié)構(gòu)單元，通過與HSPG競爭HPA結(jié)合位點，延緩HPA降解ECM與BM的速率，來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 。

4.抑制P-和L-選擇素

腫瘤細胞脫落后進入血液循環(huán)系統(tǒng)，其中的小部分癌細胞可與血小板結(jié)合形成微血栓，在微血栓的保護下腫瘤細胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，進而到達機體其他部位形成轉(zhuǎn)移灶。

選擇素在腫瘤細胞與血小板形成微栓塞以及介導腫瘤細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附過程中發(fā)揮著重要作用。機體內(nèi)存在3種選擇素，分別為P-選擇素、L-選擇素和E-選擇素。肝素及其衍生物可干擾P-和L-選擇素介導的血小板、白細胞與腫瘤細胞之間的黏附，阻斷腫瘤細胞進入血液循環(huán)發(fā)生轉(zhuǎn)移。

P-選擇素主要介導腫瘤細胞與血小板黏附過程，L-選擇素在白細胞與腫瘤細胞黏附過程中發(fā)揮著重要作用。Borsig等研究發(fā)現(xiàn)在P-選擇素缺陷小鼠體內(nèi), 血小板不能黏附到腫瘤細胞表面，腫瘤生長顯著減慢，靜脈注射腫瘤細胞肺轉(zhuǎn)移情況減少；L-選擇素缺陷小鼠體內(nèi)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移減弱，進一步研究發(fā)現(xiàn) 在P-、L-選擇素雙缺陷鼠中腫瘤轉(zhuǎn)移進一步減弱。

5.抑制上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

肝素亦具有抑制EMT的能力。在腫瘤發(fā)展過程中，EMT通過增強細胞的遷移性、侵襲性與抗凋亡能力，參與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，腫瘤干細胞能夠在間充質(zhì)細胞和上皮細胞狀態(tài)之間進行轉(zhuǎn)換，被認為是轉(zhuǎn)移、化療和臨床復發(fā)過程中的關(guān)鍵因素。Ponert等研究表明在治療濃度下，UFH與LMWH可以消除或部分減少胰腺癌和前列腺癌細胞 的EMT過程，使腫瘤侵襲能力減弱。