簡述
2-氟苯甲醛的分子式為C7H5FO，分子量為124.11，是一種相對(duì)密度為1.178的無色至淡黃色透明液體，常用作醫(yī)藥中間體和有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥等方面有廣泛應(yīng)用。在醫(yī)藥方面，它可用于多種藥物如降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗癌藥、肌肉放松藥等合成；在染料合成中，以2-氟苯甲醛為原料合成的新型染料具有光澤艷麗、耐曬、耐水和有機(jī)溶劑等優(yōu)良性能；在農(nóng)藥生產(chǎn)中，以其為原料合成的農(nóng)藥與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比具有生物活性高、藥效持久、副作用小等特點(diǎn)[1]。
制備
方法一：甲酸丙酯溶于無水四氫呋喃中，得溶液A；鄰氟溴苯溶于無水四氫呋喃中，得溶液B；將無水氯化鋰和鎂投入反應(yīng)瓶中，加入無水四氫呋喃，加熱至微沸，滴加二溴乙烷引發(fā)反應(yīng)；回流下，將溶液B加入反應(yīng)瓶中；投料完畢，降溫，然后滴加溶液A；投料完畢，繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間；降溫，稀鹽酸淬滅，后處理，真空蒸餾精制，得2-氟苯甲醛。本方法的特點(diǎn)在于在制備格氏試劑時(shí)通過加入氯化鋰形成穩(wěn)定且活性較低芐基鎂鋰氯化物，甲酸丙酯與其反應(yīng)可控，只和一個(gè)活性較低芐基鎂鋰氯化物反應(yīng)，使反應(yīng)停留在醛階段，而不是進(jìn)一步到醇的階段[2]。
方法二：以2-氟甲苯化合物為原料，鈷，鉬，溴的一種或幾種金屬離子絡(luò)合物為催化劑，雙氧水為氧化劑，醋酸為溶劑，在管式反應(yīng)器中連續(xù)將2-氟甲苯氧化制備2-氟苯甲醛。本方法條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，原料利用率高，可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過程中的有效控制，安全穩(wěn)定，連續(xù)化操作，生產(chǎn)效率高[3]。
應(yīng)用實(shí)例
合成瑞格列奈
瑞格列奈是由德國的Boehringer Ingelheim公司和丹麥Novo Nordisk公司聯(lián)合研發(fā)的一種新型的口服降糖藥，是非磺醜脲類促胰島素分泌劑。瑞格列奈屬于氯茴苯酸類即非磺酰脲類胰島素促泌劑，其結(jié)構(gòu)可以拆解為兩個(gè)重要中間體，其一為(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，其合成是以2-氟苯甲醛為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、氧化、哌啶取代、肟化、還原得到外消旋的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，后者與N-乙酸-L-谷氨酸拆分得到(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺。其二為3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，經(jīng)過對(duì)其合成方法的探索，最終確定以對(duì)甲基水楊酸為原料，先與溴乙烷反應(yīng)將羧基和酚羥基用乙基保護(hù)，再在LDA存在下，與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯，選擇性水解可得目標(biāo)產(chǎn)物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。最后將兩個(gè)中間體縮合得到S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸乙酯，水解得到瑞格列奈[4]。
合成普拉格雷中間體
近年來，心血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重危害人類健康，是當(dāng)前導(dǎo)致殘疾和死亡的首要因素，而血小板抑制劑可有效改善和預(yù)防心血管疾病，因此血小板抑制劑的研究已成為心血管疾病治療的熱點(diǎn)。普拉格雷，英文名稱為Prasugrel，是由日本第一制藥三共公司和美國禮來共同開發(fā)的用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的新一代口服抗血栓藥物。作為新一代抗血栓藥物，它以2-氟苯甲醛為初始原料，先與氯仿，氫氧化鈉反應(yīng)得到2-氟扁桃酸，再經(jīng)酯化，甲氧基甲基氯保護(hù)后水解得到2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸，然后經(jīng)酰胺化，格氏反應(yīng)，脫保護(hù)后得到關(guān)鍵中間體1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮，最后與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線原料易得，成本較低，產(chǎn)率高，反應(yīng)周期短，效率較高，污染排放輕，對(duì)環(huán)境友好[5]。
參考文獻(xiàn)
[1]佚名.鄰氟苯甲醛(酸)[J].試劑與精細(xì)化學(xué)品, 2007.
[2]郭建國,凌芳,秦建國,等.一種鄰氟苯甲醛的制備方法.CN201910033467.9.
[3]劉建武,蔣鑫,張躍,等.一種鄰氟甲苯連續(xù)氧化制備鄰氟苯甲醛的方法:201610972022[P].
[4]劉惠嫻.瑞格列奈的合成工藝研究[D].河北科技大學(xué),2019.
[5]龍璽國.普拉格雷中間體的合成研究[D].西北師范大學(xué),2012.DOI:10.7666/d.D288440.