背景技術(shù)

鹽酸樂卡地平（lercanidipine hydrochloride)，化學(xué)名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二羧酸-2-[N-（3，3-二苯基丙基)甲胺基]-1，1-二甲基乙基甲酯鹽酸鹽，商品名為再寧平，結(jié)構(gòu)式如下，是第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要用于高血壓的治療。作用機制與其他同類藥物相似，即可逆地阻滯血管平滑肌細(xì)胞膜L型鈣通道的Ca²⁺內(nèi)流，降低血管平滑肌Ca²⁺水平，減弱某些使血管張力升高的體液性因素而使外周血管擴張以降低血壓。鹽酸樂卡地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其具有較短的血漿半衰期和較長的組織半衰期，從而使其與其他降壓藥相比，具有降壓作用持久、選擇性高以及不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點。本品于1997年首先在荷蘭上市，隨后分別在法國、澳大利亞、德國等十八個國家上市。作為新一代最優(yōu)秀的鈣離子拮抗劑（CCB），鹽酸樂卡地平至今已在全球83個國家上市，每月有6800萬的患者正在使用，是全球銷量第二的降壓藥。本品于2001年在我國申請藥品行政保護(hù)，申請?zhí)枺篈2IT00121911，授權(quán)號：B2ITO1082805，為國家醫(yī)保目錄藥品。在美國，鹽酸樂卡地平由 Forest Laboratories公司負(fù)責(zé)在全美市場推廣，并有望成為美國市場上第一個親酯性的鈣通道阻滯劑^[1]。

合成方法

一、3，3-二苯基丙酸Ⅱ的合成

向5L四口燒瓶中加入1550mL的苯，蒸餾除苯中的水分。加入240g肉桂酸I，150gAICl₃，控溫于20~22℃攪拌2h，再加入150gAICI₃，升溫至24~26℃繼續(xù)反應(yīng)4h。冰水浴中滴加1000mL水稀釋的480mL濃鹽酸，加熱至65℃攪拌至溶液澄清，趁熱分取苯層，并用熱水洗之。用1.2L（2.5M NaOH）的水溶液分3次洗滌有機層，收取水層加熱至沸騰，用濃鹽酸調(diào)pH=1，過濾并用熱水洗滌濾餅，干燥后得白色粉末狀固體Ⅱ343g，熔點142～145℃，收率93.6%。

二、N-甲基-3，3-基丙酰氯Ⅲ的合成

將45.2g產(chǎn)物Ⅱ（0.2mol）溶于250mLCH₂Cl₂，升溫至回流狀態(tài)，約43℃。滴加SOCl₂29mL（0.4mol），反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)液濃縮得黃色油狀物Ⅲ，放置過夜成固體，直接用于下一步反應(yīng)。

三、N-甲基-3，3-二苯基丙酰胺Ⅳ的合成

將Ⅲ于冰水浴下滴入甲胺的醇溶液中，不斷劇烈攪拌，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液減壓濃縮至油狀物，加入150mL二氯甲烷析出白色固體，濾除固體后依次用稀鹽酸100mL，飽和碳酸氫鈉水溶液100mL，飽和氯化鈉水溶液100mL洗滌濾液，再將有機層濃縮得暗黃色油狀物，乙酸乙酯重結(jié)晶得40.3g白色固體Ⅳ，熔點78～82℃。

四、N-甲基-3，3-二苯基丙胺V的合成

24g（0.1 mol）Ⅳ溶于180mL二氧六環(huán)，迅速加入27.2g干燥的ZnCl₂(0.2mol)，再加入21.6gKBH₄（0.4mol)，加熱攪拌回流結(jié)束后冷至室溫，加入200mL乙酸乙酯，再緩慢滴加食鹽水200mL，濾除鋅泥。有機相用食鹽水再洗滌，濃縮有機相得淡黃色油狀物V20.7g，可直接用于下一步反應(yīng)，收率92%。將V精制成鹽酸鹽得針狀結(jié)晶，熔點165~168℃。

五、1-氯-2-甲基-2-丙醇Ⅵ的合成

向1L的三口瓶中加入236mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%的濃硫酸，控溫于5~10℃，劇烈攪拌下滴加300g2-甲基烯丙基氯，滴加完畢后攪拌反應(yīng)3h。將反應(yīng)液倒入1500g碎冰中室溫攪拌1h，用乙酸乙酯（300mL×2）萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮回收溶劑，常壓蒸餾收集124~128℃的餾分Ⅵ233.6g，收率65％。

六、2,N-二甲基-N-（3,3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇Ⅶ的合成

將9g（0.03mol)N-甲基-3,3-二苯基丙胺鹽酸鹽溶于90mL甲醇中，加入氫氧化鈉固體1.4g（0.03mol）于60℃攪拌10min后再加入Ⅵ7.6g（0.07mol）和氫氧化鈉固體2.8g（0.07mol)于60℃反應(yīng)5h。濾除固體，回收溶劑，向殘渣中加入水，再用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑后得淺黃油狀物Ⅶ8.2g，收率80%。

七、鹽酸樂卡地平Ⅷ的合成

DHPCOOH 10g(0.03mol)，DMF 14.8mL(0.19mol)，60mLCH₂Cl₂于冰水浴中滴加SOCl₂3.9g（0.03mol），氮氣保護(hù)，攪拌2h。滴加側(cè)鏈醇9g（0.03mol）和20mLCH₂Cl₂的混合液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h。依次用w(Na₂CO₃)=10%的水溶液50mL，飽和食鹽水50mL洗滌，有機層中加入c(HCl）=4mol/L的鹽酸80mL攪拌2h，取有機層水洗，無水硫酸鈉干燥后回收溶劑，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體鹽酸樂卡地平Ⅷ7.7g，收率40%^[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]楊金火,何楊虎,楊世林. 抗高血壓藥鹽酸樂卡地平合成的研究進(jìn)展[J]. 廣州化工,2015(6):15-17. DOI:10.3969/j.issn.1001-9677.2015.06.006.

[2]廖國平,高瑞昶,張廣明,等. 鹽酸樂卡地平的合成[J]. 精細(xì)化工,2005,22(12):950-951,954. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2005.12.020.