背景及概述^[1]

苯甲酰苯巴比妥( Benzo phenobarbi tal )是鎮(zhèn)靜藥苯巴比妥的前藥，與苯巴比妥相比，具有毒性小，副作用小，劑量小等特點(diǎn)。有關(guān)苯甲酰苯巴比妥合成的報(bào)道很少，文獻(xiàn)報(bào)道采用苯巴比妥銀鹽和苯甲酰氯在無(wú)催化劑條件下反應(yīng)合成，收率約為20%。以苯巴比妥、苯甲酰氯為原料，用4 二甲氨基吡啶(簡(jiǎn)稱DM AP)作催化劑，用三乙胺作縛酸劑合成了苯甲酰苯巴比妥，產(chǎn)率64%，w (苯甲酰苯巴比妥)= 99%。

制備 ^[1-2]

方法1：以苯巴比妥、苯甲酰氯為原料，采用高效催化劑4-二甲氨基吡啶催化合成苯甲酰苯巴比妥： 

在250 m L三頸瓶中，加入0.10 mo l苯巴比:妥(Ⅰ )，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3% 的DMAP，125 mL苯，0.102 mol三乙胺，攪拌升溫，于30～ 40 ℃滴加0.102 mol苯甲酰氯(Ⅱ )，約0.5 h 加完；升溫于50～ 55℃反應(yīng)，TLC(薄層色譜法)檢測(cè)至原料點(diǎn)不再減小，結(jié)束反應(yīng)，時(shí)間1.5h。在保溫下通入干燥的氯化氫至pH= 4～ 5，趁熱過(guò)濾，固體用2×100 mL苯回流萃取2次；不溶物加40 mL乙醇溶解，加水回收苯巴比妥。將濾液合并，常壓蒸餾回收苯至干( t≤ 90℃ )。加入10 mL 95%乙醇，

回流2 h后再補(bǔ)加70%乙醇到100 mL，常壓攪拌3 h，將結(jié)晶物過(guò)濾烘干，得(Ⅲ )、(Ⅳ )的混合物26.5 g。將以上混合物加入到適量的5 ℃ 0.1mol /L NaOH溶液中，攪拌5 min，過(guò)濾得化合物(Ⅳ )。將濾液加入到計(jì)量的70 ℃、20%鹽酸溶液中，攪拌10 min，過(guò)濾得粗產(chǎn)物(Ⅲ )；用乙酸乙酯重結(jié)晶，烘干得精產(chǎn)物(Ⅲ ) 21.5 g，收率64%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，熔點(diǎn)134～ 136℃ (文獻(xiàn)值134～ 137℃ )。經(jīng)檢測(cè)，精產(chǎn)物中雜質(zhì)(Ⅰ )的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不超過(guò)0.8%，(Ⅳ )不超過(guò)0.4% 。

方法2：采用DMAP 催化合成苯甲酰苯巴比妥，反應(yīng)時(shí)間短，溫度低，產(chǎn)物的收率有明顯的提高：

在250 ml 三頸瓶中，加入0 .10 mol 苯巴比妥1，3 %DMAP，125 ml 苯，0 .102 mol 三乙胺，攪拌升溫，于30 ～ 40 ℃滴加0 .102 mol 苯甲酰氯2，約0 .5 h 加完。升溫于50 ～ 55 ℃反應(yīng)1 .5 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。保溫下通入干燥的氯化氫至pH =4 ～ 5，趁熱過(guò)濾，固體用2 ×100 ml 苯回流萃取2 次。不溶物加40ml 乙醇進(jìn)行溶解，加水回收苯巴比妥。濾液合并，常壓蒸餾回收苯至干(T ≤90 ℃)。

加入10 ml 95 %乙醇，回流2 h后再補(bǔ)加70 %的乙醇到100 ml，常壓攪拌3h，結(jié)晶物過(guò)濾烘干，得3，4 的混合物26 .5 g.將以上混合物加入到適量5 ℃0 .1 mol/L的NaOH 溶液中，攪拌5 min，過(guò)濾得化合物4 .濾液加入到計(jì)量的70 ℃，20 %鹽酸溶液中，攪拌10 min，過(guò)濾得粗產(chǎn)品3 .用乙酸乙酯重結(jié)晶，烘干得產(chǎn)品3 為21 .5 g，產(chǎn)率64 %，含量99 %，熔點(diǎn)134 ～ 136 ℃(文獻(xiàn)值134 ～ 137 ℃).經(jīng)TLC檢測(cè)，產(chǎn)品中1 的雜質(zhì)的含量不超過(guò)0 .8 %，4的含量不超過(guò)0 .4 %，符合蘇聯(lián)藥典XI 標(biāo)準(zhǔn)。

主要參考資料

[1] 用4 二甲氨基吡啶催化合成苯甲酰苯巴比妥

[2] DMAP 在苯甲酰苯巴比妥合成中的應(yīng)用