背景技術(shù)

洛替拉納（Lotilaner），商品名：Credelio，是一種新型殺寄生蟲劑，由禮來公司 （Eli Lilly and Company）于2017年開發(fā)，用于快速治療犬蜱和跳蚤的感染，其化學名稱為：5?［5?(3 ,4 ,5?三氯苯基)?5?三氟甲基?4,5?二氫?異噁唑?3?基］?3?甲基?噻吩?2?羧酸?［2,2,2?三氟?乙基?氨基甲酰基)?甲基］?酰胺。洛替拉納為有效、非競爭性的昆蟲GABA?Cl受體拮抗劑，其對果蠅γ?氨基丁酸受體的IC50值為23.84nM，且對家犬的γ?氨基丁酸A型受體無明顯作用。洛替拉納可以高效消滅寄生在犬身上的篦子硬蜱、網(wǎng)紋革蜱、血紅扇頭蜱和鈍眼蜱等寄生蟲，且在一個月內(nèi)，對這些蜱蟲的殺滅效果依舊顯著。

現(xiàn)有技術(shù)中，PCT專利WO2022020585A1，PCT專利WO2014090918A1公開了一種洛替拉納的合成路線，具體為，在異噁唑環(huán)生成前，預先在噻吩環(huán)上引入鹵素或者羧基，然后引入側(cè)鏈，制得洛替拉納。但是，發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，前述專利的洛替拉納的合成方法中，在異噁唑環(huán)生成前，預先在噻吩環(huán)上引入鹵素或者羧基，然后引入側(cè)鏈的方法，原料不易獲得，價格昂貴，且存在有降低了分子極性的缺陷；同時，在后續(xù)環(huán)合反應的后處理過程中，成品雜質(zhì)較多且不易于純化，雜質(zhì)容易被帶入成品中，而使得成品的精制更加困難，需進行多次純化處理，生產(chǎn)難度大，能耗高，成本高，不易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。由此，克服現(xiàn)有技術(shù)中前述的洛替拉納合成工藝中存在的明顯不足，研發(fā)一條適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的合成路線，對于實現(xiàn)洛替拉納的產(chǎn)業(yè)化尤其重要。

合成方法

1、將2?乙?；?4?甲基噻吩140g(1.0mol)、2,2,2?三氟?1?(3,4,5?三氯苯)乙酮277g(1.0mol)各700mL甲基叔丁基醚加入至三口燒瓶中，攪拌溶解后，加入50g三乙胺，在50℃下反應2小時，制得反應液。反應液冷卻至5℃以下后，緩慢添加50g氯化亞砜，升溫至40℃保溫3小時，冷卻后分別用200mL飽和碳酸氫鈉溶液和200mL純化水萃取，水相用100mL甲基叔丁基醚提取兩次，合并有機相并用200mL純化水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于50℃溫度下減壓濃縮得濃縮物，濃縮物采用乙醇/水（體積比1:1）溶液重結(jié)晶，制得351g中間體I，收率87.8%。

2、將350g中間體I(0.876mol)、1000mL乙醇加入至反應瓶，攪拌溶解后，冷卻至5℃以下，然后加入60.9g鹽酸羥胺(0.876mol)，再緩慢加入116g濃度為30wt%的氫氧化鈉溶液，在20℃下反應3小時；然后加入1000mL去離子水，攪拌2小時后過濾，濾餅用去離子水洗滌后，干燥至重量無變化，制得313g中間體II，收率86.2%。

3、將50g(0.12mol)中間體II、100mLDMF加入至反應瓶中，在0℃下滴加三氯氧磷（24.5，0.16mol），滴加完畢后，在0℃下反應10小時，反應結(jié)束后將反應液倒入1000mL冰水中，靜置15分鐘后，再采用300mL水和100mL飽和NaHCO₃進一步稀釋，并攪拌1小時；然后采用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于50℃下減壓濃縮至總體積減少約1/3，制得濃縮物。然后在攪拌條件下，將500mL正己烷滴加至濃縮物中，靜置結(jié)晶至無固體析出，濾出固體物，干燥至重量無變化，制得48g白色晶體中間體III，收率為90.3%。

4、將CuSO₄·5H₂O（1.25g，5mmol）、2?氨基?N?(2,2,2?三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽（19.3g，0.1mol）、三乙胺（20.2g，0.2mol）、CaCO₃（11g，0.11mol）和200mL乙腈投入到反應瓶中，氮氣環(huán)境下，加入中間體III（44.3g，0.1mol）和過氧化氫叔丁醇（70%水溶液，16mL，0.11mol），然后在20?30℃下攪拌反應6小時，然后在50℃下減壓濃縮制得濃縮液，濃縮液采用正己烷/乙酸乙酯(體積比1:5)結(jié)晶，制得55.7g洛替拉納，收率93.3%，HPLC純度99.90%。

參考文獻

[1]世華合創(chuàng)生物技術(shù)開發(fā)(山東)有限公司. 一種洛替拉納的合成方法:CN202211394777.1[P]. 2022-12-23.