簡介

(R)-3-氨基丁酸是很多手性藥物的關鍵中間體,它是抗腫瘤藥物4-甲基環(huán)磷酰胺的關鍵中間體;它可衍生為β‐內酰胺,是合成青霉烯類抗生素的重要中間體;它還是構建抗艾滋病藥物度魯特韋的手性六元環(huán)的關鍵中間體。  (R)-3-氨基丁酸也是合成度魯特韋的重要原料。度魯特韋是 2013 年被美國 FDA 批準上市的抗艾滋病整合酶抑制劑,與現(xiàn)有的 HIV 整合酶抑制劑雷特格韋、埃替格韋相比,該藥物的安全性提高。全球艾滋病患病率以驚人的速度急劇上升,對于艾滋病毒耐藥性激增的問題,世衛(wèi)組織鼓勵全球向度魯特韋過渡,推薦將度魯特韋作為包括孕婦在內的所有人群的一線二線治療藥物。目前市場 (R)-3-氨基丁酸原料供應緊缺,因對其合成工藝進行開發(fā),提高收率,減少三廢,降低生產成本[1]。

合成

圖1 (R)-3-氨基丁酸的合成路線

將β-氨基酯（3mmol）溶于MeOH（20mL）中，存在于木炭上的氫氧化鈀（20%，0.2g），然后置于氫氣壓力（5atm）下，并在r.t.下攪拌過夜。在溶劑減壓下過濾和蒸發(fā)除去催化劑后，以83-90%的產率獲得純(R)-3-氨基丁酸，產率90%。M.p.212-214°C（EtOH，分解）；[α] D20-35.6（c=1.6，H2O）；紅外光譜（nujol）1573、1458、1392、702cm-1；1H NMR（D2O）：δ=1.19（d，3H，J=6.6Hz），2.38（d，2H，J=4.4Hz）。合成路線如圖1所示。

圖2 (R)-3-氨基丁酸的合成路線

將（3R）-2-[（4-甲氧基苯基）甲基]-3-甲基-1,2-惡唑烷-5-酮（200mg）加入反應物（110mg）在甲醇（30mL）中的脫氣溶液中。在室溫下在H2的大氣壓下攪拌所得懸浮液過夜。通過硅藻土過濾得到的混合物。用甲醇沖洗殘留物。在減壓下除去溶劑得到標題化合物(R)-3-氨基丁酸。合成路線如圖2所示。

圖3 (R)-3-氨基丁酸的的合成路線

將保護的β-氨基縮醛（R）-4a溶于EtOAc（15ml/mmol）中，并用臭氧在-78°C下處理約5分鐘（TLC對照）。蒸發(fā)溶劑后，將純羥乙基酯溶于CHCl3（5ml/mmol）中，并在氬氣下加入3當量的Me3Sil。將溶液在室溫下攪拌3小時（TLC對照），并用0.1N HCl驟冷。蒸發(fā)溶劑，用離子交換色譜法純化(R)-3-氨基丁酸。1H-NMR（300MHz，D2O）：δ：1.32（d，3H，J=6.7Hz，CH3），2.49（d，J=7.2Hz，2H，CH2），3.61（m，1H.CHN）。合成路線如圖3所示。

參考文獻

[1] 周魏魏, (R)-3-氨基丁酸工藝開發(fā). 浙江省, 臺州達辰藥業(yè)有限公司, 2020-12-04.

[2] Cimarelli, Cristina; et al. An improved synthesis of enantiopure β-amino acids

Synthetic Communications (2001), 31(19), 2943-2953