背景技術(shù)
艾沙康唑(Isavuconazole，CAS號(hào)241479-67-4，分子式C35H36F2N8O9S2)是由瑞士巴塞利亞藥業(yè)有限公司和日本安斯泰來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗真菌藥物，其水溶性前體藥物是硫酸鹽。它是一種新型廣譜三唑類藥物，目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的艾沙康唑有兩種給藥途徑，分別為膠囊制劑及注射制劑，其主成分為艾沙康唑硫酸鹽。
專利W00132652中首次公開(kāi)了艾沙康唑及其多種鹽的合成方法和抗真菌的用途，但未涉及到其硫酸鹽形式及其制備和晶型問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于艾沙康唑硫酸鹽的相關(guān)報(bào)道也較少。其晶型方面知識(shí)更未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。
一種藥物如艾沙康唑硫酸鹽可能存在不同的晶形形式。同一藥物的晶型對(duì)藥物的理化性質(zhì)、生物利用度以及藥物制劑的質(zhì)量具有重要影響。同一藥物品型不同。制劑的穩(wěn)定性、水溶性、溶出度、存儲(chǔ)穩(wěn)定性、制劑容易性等都存在較大差異。也嚴(yán)重影響藥物的活性。在某些方面諸如制備的容易性、穩(wěn)定性、水溶性和優(yōu)異藥代動(dòng)力學(xué)方面被認(rèn)為關(guān)鍵時(shí)。一種結(jié)晶形式可能優(yōu)于另一種結(jié)晶形式。因此需要獲得純度高、穩(wěn)定性高、具有確定晶型的艾沙康唑硫酸鹽晶體形式。也需要研究一種低成本、工業(yè)友好的制備艾沙康唑硫酸鹽晶型的工藝。
制備方法
將艾沙康唑鹽酸鹽0.9g(1mmol)溶于 9mL水中，降溫至0℃，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7，加入9mL二氯甲烷萃取，分液后干燥濃縮后，加入10mL甲醇溶解，降溫到-5℃，分別滴入0.09g(1mmol)濃硫酸和0.11g(1mmol)30%的雙氧水，攪拌30min，濃縮，加入5mL 95%乙醇和5mL乙酸乙酯重結(jié)晶，加熱至40℃溶解，攪拌冷卻至20℃，析晶，抽濾，真空干燥得0.62g白色固體，產(chǎn)率76%，純度97.6%。
參考文獻(xiàn)
[1]江蘇正大豐海制藥有限公司. 一種艾沙康唑硫酸鹽晶體及其制備方法:CN201510654387.7[P]. 2017-04-19.