背景技術(shù)
鹽酸奧布卡因又名鹽酸丁氧普魯卡因，中文化學(xué)名為2?(二乙氨基)乙基4?氨基?3?丁氧基苯甲酸酯鹽酸鹽，相應(yīng)的英文化學(xué)名為2?(Diethylamino)ethyl4?amino?3? butyloxybenzoate monohydrochloride，鹽酸奧布卡因是一種苯甲酸酯類局部麻醉藥，通過(guò)阻斷作用位點(diǎn)附近的感覺(jué)神經(jīng)末梢神經(jīng)沖動(dòng)的傳播和傳導(dǎo)而發(fā)揮局部麻醉作用。該藥臨床主要適用于眼科領(lǐng)域內(nèi)的表面麻醉，也可適用于耳科、鼻科、喉科以及泌尿科等領(lǐng)域的表面麻醉。
英國(guó)專利GB654484A報(bào)道的鹽酸奧布卡因制備路線以3?羥基?4?硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)酯化、醚化、水解等七步反應(yīng)最后制備得到了鹽酸奧布卡因。該路線合成步驟較長(zhǎng)，且用到了氯化亞砜、雷尼鎳等對(duì)設(shè)備要求較高的試劑，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。中國(guó)專利CN106810463A報(bào)道了一條鹽酸奧布卡因的制備路線，該路線以3?羥基?4?硝基苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)取代、水解、酯化、還原、成鹽等五步反應(yīng)制備得到了鹽酸奧布卡因，該路線中使用了二乙氨基氯乙烷，該物質(zhì)屬于監(jiān)控化學(xué)品，市場(chǎng)上不易購(gòu)買；該路線中也使用了N ,N?二甲基甲酰胺(DMF)作為反應(yīng)溶劑，存在引入基因毒雜質(zhì)N ,N?二甲基亞硝胺(NDMA)的風(fēng)險(xiǎn)；最后一步使用了還原劑水合肼，為遺傳毒性雜質(zhì)，這些溶劑試劑在原料藥生產(chǎn)工藝中應(yīng)該避免使用。
上述專利所公開(kāi)的鹽酸奧布卡因制備工藝均存在一些問(wèn)題，不利于原料藥工業(yè)化生產(chǎn)。因此我們需要開(kāi)發(fā)出一種更高效、更節(jié)能、原料更簡(jiǎn)單易得，工藝步驟合適，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸奧布卡因合成方法。
合成方法
(1)3?丁氧基?4?硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅲ)的合成
反應(yīng)瓶中加入3?羥基?4?硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅱ)19.71g(0.10mol)，1?溴丁烷16.44g(0.12mol)，碳酸鉀13.82g(0.10mol)，丁酮98.55mL，磁力攪拌，攪拌速率為200rpm，升溫至70℃，反應(yīng)4h。反應(yīng)完后，降溫至室溫，抽濾，濾液依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后抽濾，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到22.29g類白色固體，即3?丁 氧基?4?硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅲ)，摩爾收率88.03％。
(2)鹽酸硝基奧布卡因(化合物Ⅳ)的合成
反應(yīng)瓶中加入3?丁氧基?4?硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅲ)20.00g(0.08mol)，2?(二乙氨基)乙醇18.51g(0.16mol)，氫氧化鈉0.32g(0.008mol)，正庚烷100mL，磁力攪拌，攪拌速率為200rpm，升溫至90℃，反應(yīng)6h。反應(yīng)完后，反應(yīng)液用100mL水洗滌兩次后靜置分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾得濾液。濾液室溫下攪拌，滴入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH=2～3，隨著鹽酸的滴入,不斷有白色固體析出。調(diào)節(jié)完畢后，攪拌2h，抽濾，濾餅置于真空干燥箱中40℃真空干燥12h，得類白色固體23.46g，即為鹽酸硝基奧布卡因(化合物Ⅳ)，摩爾收率86.67％。
(3)奧布卡因(化合物Ⅴ)的合成
反應(yīng)瓶中加入鹽酸硝基奧布卡因(化合物Ⅳ)20.00g(0.05mol)，還原鐵粉(80目)11.17g(0.20mol)，純化水100mL，磁力攪拌，攪拌速率為250rpm，升溫至80℃，反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，得濾液，濾液加入飽和碳酸氫鈉溶液100mL，充分混合后，用250mL二氯甲烷萃取三次，靜置分液，得有機(jī)相。有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，得到15.16g油狀物，即為奧布卡因 (化合物Ⅴ)，摩爾收率92.16％。
(4)鹽酸奧布卡因(化合物Ⅰ)的合成
取干燥潔凈的反應(yīng)瓶配有尾氣吸收裝置，加入奧布卡因 (化合物Ⅴ) 15.00g(0.05mol)，丁酮75mL，磁力攪拌，攪拌速率為200rpm，控溫T＝?5～0℃，通入氯化氫氣體，隨著氣體的通入,不斷有固體析出。當(dāng)pH＝2～3時(shí)，停止通氣，在?5～0℃下攪拌析晶4h。時(shí)間到后，抽濾，濾餅置于真空干燥箱中40℃干燥12h，得到15.76g白色固體，即為鹽酸奧布卡因 (化合物Ⅰ)，摩爾收率91.39％。
參考文獻(xiàn)
[1]揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司. 一種鹽酸奧布卡因的合成方法:CN202110509609.1[P]. 2021-07-30.