磺酰氯是有機化學中非常重要的一類化合物，它們可以作為重要的中間體進行修飾，當磺酸分子的磺酸基(-SO3H)中的羥基被氯素原子取代生成的化合物叫做磺酰鹵氯。丙基磺酰氯是一種重要的中間體，廣泛的應用在醫(yī)藥、農藥、材料和有機合成等領域。
性質
沸點78-79℃ (15mmHg)，折射率1.453，密度1.267g/cm3，外觀為無色或淺黃色液體,熔點-46℃。
毒性：急性口腔LD50大鼠為320mg/kg，對治療的反應包括嗜睡，毛發(fā)豎立，有色鼻液溢，腹瀉，體重減輕和胃腸道刺激。兔子真皮LD50中大于2000mg/kg。
在應用部位觀察到嚴重的皮膚反應（紅斑，水腫，皮膚變色，焦痂，壞死）。急性（4小時）吸入研究表明LC50大鼠中的濃度約為100ppm。體征包括閉眼、流淚、流涎和快速淺呼吸。所有大鼠在暴露于130ppm期間在1006分鐘內死亡。丙烷磺酰氯對兔子皮膚和眼睛有腐蝕性，盡管皮膚壞死似乎延遲了（Elf Atochem，MB研究，1982年和1983年）。當加熱分解時，丙基磺酰氯會釋放出非常有毒的氯和硫氧化物煙霧，以及氯氣。[1]
應用
在藥物合成中的應用
特應性皮炎(AD)是最常見的慢性皮膚病之一。AD病理生理的關鍵組成部分依賴于JAK- stat信號通路和JAK抑制。以丙基磺酰氯為原料合成的Abrocitinib (PF-04965842)是一種jak1選擇性小藥物分子抑制劑，目前正在研究中治療中度至重度AD。II期和III期臨床試驗表明，與安慰劑相比，abrocitinib 100和200mg具有快速和顯著的效果研究。Abrocitinib耐受性良好，具有可接受的安全性，嚴重不良事件和因不良事件而停藥的發(fā)生率低。[2]
甘氨酸轉運蛋白 (GlyT-1)抑制劑類似物10和11鑒定出具有優(yōu)異的體外GlyT-1效力和選擇性，抑制劑類似物10和11是以丙基磺酰氯為原料合成，良好的ADME和體外藥理學特征以及合適的藥代動力學和安全性特征的理想平衡的先進先導物。[3]
化合物 1 和 2是有效和選擇性抑制劑B-Raf V600E，它們對由這種激活突變驅動的廣泛的黑色素瘤和結腸癌細胞系具有高度活性。[4]Raf激酶已成為一個治療腫瘤的重要的藥物作用靶點。Ras/Raf/MEK/ERK信號轉導通路在細胞信號轉導中處于中樞地位，其作為抗腫瘤的靶點在基礎研究與藥物開發(fā)方面受到了廣泛關注，為腫瘤的靶向治療提供了令人可喜的前景。Raf激酶作為Ras 的下游效應器在此通路中起到關鍵性作用,突變的Raf激酶能使ERK通路持續(xù)激活,并最終導致諸多生理功能,如細胞增殖、分化、血管生成、凋亡抑制以及腫瘤的發(fā)生。B-Raf V600E以丙基磺酰氯為原料合成[5]
2012年，V-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)激酶被發(fā)現(xiàn)是vemurafenib選擇性靶向治療皮膚鱗狀細胞癌。Vin等人在2013年發(fā)現(xiàn)vemurafenib對JNK通路的新副作用，特別是通過抑制MKK4。Kloevekorn等人通過使用vemurafenib作為開發(fā)新型選擇性MKK4抑制劑的模板。此外，與vemurafenib相關的咔啉環(huán)被報道為MKK4抑制劑。Lowinger等人在2003年發(fā)表了這一研究，據(jù)報道，這些α-碳胺是選擇性抑制MKK4。圖4顯示了vemurafenib(1)和相關的三環(huán)α-羰基胺的結構，最近的臨床數(shù)據(jù)顯示選擇性B-Raf抑制劑的顯著反應，vemurafenib (PLX4032/RG7204, Plexxikon/Roche, 1)最近獲得FDA批準用于治療黑色素瘤。vemurafenib以丙基磺酰氯為原料合成[6]
制備
(1)在2000L的高壓釜加入800k 工藝水，200kg亞硫酸鈉和20kg 催化劑，攪拌半小時后冷卻至5-10℃，緩慢加入196kg 溴丙烷。緩慢升溫至65-70℃，保溫反應18小時。減壓蒸出部分溶劑后，緩慢降溫至10-15℃結晶，過濾。所得固體減壓下烘干得丙基磺酸鈉190kg。
(2)在200L反應釜中加入640kg 二氯乙烷，攪拌下分批加入190kg丙基磺酸鈉和22Okg 三氯氧磷.緩慢升溫至回流并保溫反應18小時,然后降溫至5-10℃?？販?0-25℃，向反應釜中緩慢滴加500kg 工藝水淬滅反應，滴畢后繼續(xù)攪拌半小時。分液有機相用250kg工藝水洗滌一次。減壓蒸餾回收溶劑二氯乙烷得丙基磺酰氯粗品，然后再減壓精餾得到產品丙基磺酰氯157kg。
參考文獻
[1]Shertzer H G. Organic sulfur compounds[J]. Patty's Toxicology, 2001.
[2]Zhang D G, Yao Y, Ali Z, et al. Abrocitinib. Tyrosine-protein kinase JAK1 inhibitor, Treatment of atopic dermatitis. Drugs of the Future, 2021, 46(6).
[3]Cioffi C L, Liu S, Wolf M A, et al. Synthesis and Biological Evaluation of N-((1-(4-(Sulfonyl) piperazin-1-yl) cycloalkyl) methyl) benzamide Inhibitors of Glycine Transporter-1. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(18): 8473-8494.
[4]Wenglowsky S, Moreno D, Rudolph J, et al. Pyrazolopyridine inhibitors of B-RafV600E. Part 3: An increase in aqueous solubility via the disruption of crystal packing. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(2): 912-915.
[5]周湘,董高超,盧曉林等. 基于3-羥基色原酮結構的Raf激酶抑制劑及其制備方法和用途[P]. 江蘇：CN105315252A,2016-02-10.
[6]陳紅斌, 丙基磺酰氯. 江西省,江西國化實業(yè)有限公司,2021-12-31.
[7]Kircher T J M. Development of a Fluorescent Probe Applicable for Screening New Inhibitors Targeting Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 4 (MKK4). University of Tübingen, 2023.