背景及概述[1][2]
血管緊張素系一類能使血管收縮的多肽類物質。血漿中有一種α2球蛋白，叫血管緊張素原，可被腎素(為腎臟近球旁細胞釋放的一種酶)水解為一種十肽-血管緊張素I。血管緊張素I在經過肺循環(huán)時，又受一種轉換酶的作用，使其轉變?yōu)橐环N八肽——血管緊張素II（AngII）。血管緊張素II進一步被氨基肽酶水解為一種七肽——血管緊張素Ⅲ。目前所知血管緊張素II的加壓效應約為去甲腎上腺素的40倍；而血管緊張素Ⅲ的作用只有血管緊張素II的1/5左右。血管緊張素還有加強心肌收縮力和使心率加快的作用。因此血管緊張素II具有重要研究意義。
受體[2]
血管緊張素受體主要包括1 型受體和2 型受體，此外還有3 型和4 型受體。AT1 受體可分為AT1a 和AT1b 兩個亞型，主要存在于血管、心、腦、腎及肝臟； AT2 受體存在于多種組織器官中，以胎兒組織、卵巢、子宮及腦中居多。當機體受到損傷時，如心臟病變、腦部病變、血管病變或者皮膚受到創(chuàng)傷時，AT2 的數量會增加，說明AT2 對修復機體、細胞的生長增殖起著重要的作用。
藥理作用[2-3]
血管緊張素II是由血管緊張素I在血管緊張素轉化酶( ACE) 的作用下，水解產生的多肽( 8 肽) 物質。在眾多的血管緊張素中，血管緊張素II極為重要。它在ＲAS 系統(tǒng)中發(fā)揮了很大的作用。其主要作用有：它可使全身的微動脈收縮，從而使血壓升高； 也可使靜脈收縮，造成回心血量增多； 可促進腎上腺皮質分泌醛固酮，醛固酮作用于腎小管，起保鈉、保水、排鉀作用，引起血量增多； 直接作用于腦，增強交感縮血管緊張活動； 引起渴覺和飲水行為； 并能刺激抗利尿激素和促腎上腺皮質激素的分泌等等。血管緊張素通過結合細胞膜表面高度特異的血管緊張素受體來發(fā)揮生理作用。
1. AngII與腫瘤的關系
1） AngII促進腫瘤血管生成
經過研究，大量的證據都表明血管緊張素與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及轉移都有密切的關系：①當腫瘤直徑小于2 mm時，腫瘤的生長很緩慢，原發(fā)腫瘤僅出現局部浸潤，尚不發(fā)生轉移，成為所謂的“潛伏期”。只有當腫瘤繼續(xù)生長大于2 mm，微血管逐漸形成，腫瘤實體隨之迅速增大，進而發(fā)生擴散轉移。②腫瘤實體內微血管的數量與腫瘤轉移的潛能成正相關關系。③某些血管生成素和生成因子如VEGF、EGF 和FGF 通過促進血管生長大大增加腫瘤轉移的概率。血管內皮生長因子是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，它通過促進細胞的增殖，提高血管通透性以及促進內皮細胞表達PA、PAI、間質膠原酶及凝血酶活性，使血漿纖維蛋白外滲，導致纖維素在腫瘤間質中沉積，從而促進巨噬細胞、纖維母細胞及內皮細胞生長，最終導致腫瘤血管生成并在腫瘤生長中起重要作用。腫瘤細胞分泌的VEGF 多集中在腫瘤血管周圍，且腫瘤血管對VEGF 的反應高于正常血管，這現象都表明VEGF 與腫瘤血管生成關系密切。④雖然血管抑制劑能夠抑制腫瘤在人的機體內的生長發(fā)展和轉移，但在體外培養(yǎng)的時候卻不能發(fā)揮抑制作用，無法抑制腫瘤細胞的生長。
2）AngII與AT1 具有促進腫瘤細胞增殖并抑制腫瘤細胞分化的功能
AngII可以與AT1 受體相結合，發(fā)揮促進腫瘤生長轉移的作用。當AngII與AT1 結合后，AT1 受體被活化后通過自身G 蛋白的介導，激活磷脂酰肌醇特異性的磷脂酶C( PLC) ，PLC 可水解磷脂酰肌醇，產生三磷酸肌醇( IP3) 和二酰基甘油( DG) ， IP3 的作用是促進細胞內鈣離子的移動，DG 可以通過激活蛋白激酶C ( PKC ) 和有絲分裂原激活白激酶( MAPK) 來促進細胞的生長和增殖。另外由于表皮生長因子的激活作用可以激活細胞外信號調節(jié)激酶1 /2 ( EＲK1 /2 ) 級聯(lián)效應和細胞信號轉導因子( STAT3) 。STAT3 的作用是促進細胞惡化并阻斷其凋亡。通過以上反應，不僅促進了腫瘤細胞的生長繁殖轉移，還抑制了其凋亡，使得腫瘤惡化，加重病情。在不同的機體內，不同的器官和組織里，AngII與AT1受體的結合機制也是不同的。
3）AT2 促進腫瘤細胞凋亡的作用機制
經過研究表明，激活AT2 可抑制小鼠胰腺癌細胞的生長與轉移。AT1 受體的激活可以使得腫瘤細胞增殖轉移，而激活AT2 可以使得細胞凋亡，兩者作用恰恰相反，為負相關。機制如下：AngII與AT2 受體結合后，激活一氧化氮( NO) 合酶，NO 合酶激活激肽系統(tǒng)，釋放緩激肽( BK) ，緩激肽可作用與相鄰的內皮細胞，釋放NO。由于NO 和BK 的激活和釋放，可使腎間質的cGMP 升高，從而通過PKG 激活鈣通道及下游的通道，最終使得血管舒張。AT2 可激活MAKP 磷酸酶MKP-1，導致bcl-1 去磷酸化，BAX表達增加，促進細胞的凋亡。AT2 可以抑制內皮細胞增殖遷移和血管形成，主要通過抑制血管內皮因子2誘導的AKP 磷酸肌化和內皮NO 合酶。若使AT2 發(fā)揮作用，則可以導致小鼠結腸癌細胞的凋亡。并且在最近的研究中，發(fā)現AT2 受體也可以在肺癌和前列腺癌中，抑制細胞的生長，促進其凋亡。有研究顯示，AT2 抑制腫瘤細胞的高表達是使腫瘤細胞停在G1期，并且可促進腫瘤細胞的凋亡，而對正常胚胎細胞無明顯作用。
4）AngII可選擇性地增加腫瘤血流量
因為腫瘤的壞死區(qū)會隨著腫瘤的增大而增大，則單位腫瘤組織的血流量也會隨著腫瘤壞死區(qū)的增大而減少。靜脈滴注AngII，可使平均動脈壓升高至150 mmHg( 1 mmHg = 133 Pa) ，不僅增加了原發(fā)腫瘤的血流量，還增加了轉移腫瘤的血流量，但在正常組織中無此現象。其中增加的血流量可達正常的5倍。其機制如下：腫瘤的動靜脈與正常組織的動靜脈是相互連通的。由于正常組織里靜脈血管壁細胞上的AngII多于靜脈血管壁細胞上的AngII，故靜脈收縮力強于動脈收縮力，使得血管阻力增加，腫瘤血管與正常組織血管擴張，促使血流量增加。
2. 血管緊張素II誘導心肌損傷
Ang II與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活密切相關，其誘導心肌損傷的機制可能與氧化應激、鈣超載、心肌纖維化、心肌肥厚及胰島素抵抗等有關，RAAS由血管緊張素原、血管緊張素I、血管緊張素II、腎素、血管緊張素轉化酶和醛固酮組成，其中，AngII為該系統(tǒng)主要的效應分子。RAAS為心血管系統(tǒng)重要的調節(jié)系統(tǒng)，可維持機體體液平衡，減輕組織損傷，病理條件下RAAS持續(xù)激活，Ang II及其下游的醛固酮異常增多，加重心臟負荷，同時促進心肌及血管平滑肌的重塑，導致血管僵硬，心肌發(fā)生肥大、纖維化和壞死，嚴重影響心臟功能。
1）Ang II介導的氧化應激
氧化應激是指機體受到各種有害刺激時，活性氧自由基（ROS）的生成速率大于清除速率，在體內蓄積，并引發(fā)一系列生物反應的過程。Ang II誘導氧化應激時，在一氧化氮合酶、NADPH氧化酶等多種酶的參與下，通過結合血管緊張素受體1（AT1）介導血管內皮細胞產生過多的ROS，導致內皮損傷。研究表明，兒茶酚胺和Ang II均能誘發(fā)高血壓，且ROS僅在Ang II誘發(fā)的高血壓大鼠中生成增加，提示高血壓并不直接引起氧化應激，而RAAS的激活是氧化應激的必要條件。自發(fā)性高血壓大鼠中，NADPH氧化酶的Nox1和Nox4亞基表達上調，當給予AT1受體拮抗劑干預后，不但下調了Nox1和Nox4亞基的表達，而且可以減少ROS的產生并且使血壓明顯降低。
2） Ang II介導的鈣超載
有研究證實Ang II引起再灌注性室性心律失常的機制是細胞內鈣超載，主要通過激活L型鈣通道或脂酰醇磷酸二酯酶C通道，使細胞攝入和肌漿網釋放鈣離子增多。另外，研究證實小鼠心臟Ang II可增加心房肌和心室肌細胞內的鈣離子濃度，心房肌細胞增加較心室肌更明顯，而且Ang II引起的鈣超載不僅導致再灌注室性心律失常，對心房電重構也有促進作用。
3）Ang II介導的心肌纖維化
心肌間質處于不斷合成和降解的平衡狀態(tài)，這種平衡通過多種細胞生長因子網絡調控，而Ang II可擾亂這種平衡，促進膠原合成，同時降低膠原酶的活性，加速膠原沉積，導致心臟重構。研究表明，Ang II通過提高心臟成纖維細胞的MAPK活性和DNA合成，刺激轉化生長因子-β1（TGF-β1）、層粘連蛋白和纖維連接素mRNA表達及蛋白合成增加，提高纖溶酶原激活物阻滯因子-1（PAI-1）的表達，抑制基質金屬蛋白酶（MMP）對細胞外基質（ECM）的降解，從而加速心臟間質纖維化，導致心肌重構。最近發(fā)現，骨橋素（OPN）是介導Ang II致間質纖維化的重要粘附蛋白。OPN是具有RGD序列的酸性磷蛋白，AngII可使大鼠心臟成纖維細胞的OPN mRNA和蛋白表達明顯增加，OPN可與αβ1、αβ3和αβ5整合素結合而促進成纖維細胞和ECM的聯(lián)系，這種效應可被AT1受體阻滯劑或被β3整合素抗體阻斷。
4）Ang II介導的心肌肥厚
心肌細胞水平的研究提示，AngII與細胞表面受體結合，通過信號轉導，促進生長或誘導肽類活性因子表達，參與生長調節(jié)。病理情況下，增多的Ang II有可能通過交感神經系統(tǒng)引起兒茶酚胺釋放或對心臟直接作用，使心肌肥厚。動物研究發(fā)現，在遺傳性高血壓物模型中，使用交感神經阻滯劑（或血管擴張劑）可使血壓下降，卻無法預防或逆轉左心肥厚，應用ACEI可有效預防和逆轉左心肥厚，提示Ang II在誘導心肌肥厚中的重要
5）Ang II介導的胰島素抵抗
很多研究證實Ang II與胰島素抵抗（IR）相關。Ang II過表達的SD大鼠IR指數明顯高于正常SD大鼠。靜脈連續(xù)給予Ang II的SD大鼠，其血漿中胰島素水平明顯升高，用血糖鉗試驗評價機體對胰島素的敏感性時，葡萄糖輸注速度和輸注率顯著低于非灌注對照組，提示Ang II可誘導IR。另有研究表明，減少AngII的生成或阻斷其作用可減少2型糖尿病的發(fā)生，且這種保護作用與增強胰島素敏感性有關。
主要參考資料
[1] 新編實用醫(yī)學詞典
[2] 血管緊張素II在腫瘤發(fā)病機制中的研究進展
[3] 血管緊張素Ⅱ誘導心肌損傷機制的研究進展