低血壓是休克的關(guān)鍵特征，與多系統(tǒng)器官衰竭的發(fā)展密切相關(guān)。多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)，即使是短暫的低血壓也是有害的[1,2]。在對(duì)33,000名非心臟手術(shù)患者的回顧性分析中，Walsh等研究顯示短時(shí)間的術(shù)中低血壓與急性腎損傷（AKI）、心肌損傷或心臟并發(fā)癥及病死率的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)[1]。腎臟和心臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)隨著低血壓持續(xù)時(shí)間的增加而增加，并且在1-5分鐘的短時(shí)間內(nèi)最為顯著。同樣，Salmasi等基于超過57,000名接受非心臟手術(shù)患者的數(shù)據(jù)顯示，術(shù)中平均動(dòng)脈壓（MAP）低于65 mmHg的患者心肌損傷和AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，這證實(shí)了低血壓不需要低至嚴(yán)重程度就可以影響器官功能[2]。

在這些研究和其他研究的基礎(chǔ)上，歐洲和國(guó)際治療休克的指南建議，應(yīng)始終能滿足最低限度的MAP，目標(biāo)應(yīng)至少為65 mmHg [3,4]。迄今為止，MAP的恢復(fù)和維持是通過合理使用液體以及血管加壓藥，即兒茶酚胺和加壓素類似物來實(shí)現(xiàn)的。 然而，膿毒癥患者對(duì)于傳統(tǒng)給予的治療常常表現(xiàn)出明顯的低反應(yīng)性。迄今為止，沒有任何血管加壓藥在臨床結(jié)果方面被證明優(yōu)于其他藥物[5-7]。 2015年，一項(xiàng)薈萃分析得出的結(jié)論認(rèn)為，除了去甲腎上腺素優(yōu)于多巴酚丁胺的存活率之外，沒有充分的證據(jù)推薦任何血管加壓藥或其他藥物組合[8]。

血管緊張素II（Ang II）已成為血管舒張性休克患者提升血壓的有效療法[9]。休克患者給予 血管緊張素 II的首次報(bào)道可追溯到50年前，但在幾項(xiàng)小型研究和最近進(jìn)行的一項(xiàng)更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）后，對(duì)其興趣重新點(diǎn)燃，確認(rèn)血管緊張素II有效維持MAP 目標(biāo)和減少去甲腎上腺素的要求，而且不增加不良反應(yīng)[9-11]。 以下綜述概述了血管緊張素的生理效應(yīng)并總結(jié)了文獻(xiàn)中的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。

在1898年發(fā)現(xiàn)腎素后，血管緊張素原和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）后來被確定為經(jīng)典腎素 - 血管緊張素循環(huán)系統(tǒng)（RAS）的關(guān)鍵成分[12,13]。 血管緊張素原是血管緊張素的前體，是一種主要由肝臟產(chǎn)生的α-糖蛋白，并釋放到全身循環(huán)中，并在腎素活性作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素I（AngI）（圖1）。 血管緊張素 I主要通過肺內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合ACE裂解成血管緊張素Ⅱ，但也在血漿、腎臟、心臟與腦的血管床中轉(zhuǎn)換，并且在某種程度上還通過儲(chǔ)存在肥大細(xì)胞分泌顆粒中的糜蛋白酶進(jìn)行裂解[13,14]。

腎素是腎小球旁器（也稱球旁復(fù)合體）的球旁顆粒細(xì)胞釋放的一種蛋白水解酶，它被儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)囊泡中，并且響應(yīng)于三種刺激而迅速分泌：壓力反應(yīng)器檢測(cè)到的血壓降低，遠(yuǎn)端小管的鈉濃度降低以及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活（通過β1腎上腺能受體）。腎素本身沒有外周受體，也沒有直接的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[14]。

血管緊張素II通過結(jié)合基于各種類型細(xì)胞的膜特異性血管緊張素（AT）受體發(fā)作作用，如AT-1，AT-2，AT-4和Mas受體。在人體中，主要的生理作用是由位于腎臟、血管平滑肌、肺、心臟、腦、腎上腺、垂體及肝臟的AT-1受體介導(dǎo)的，并且與維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、液體與電解質(zhì)調(diào)節(jié)有關(guān)（[14,16]；圖1和表1）。

在健康成人中，AT-2受體在某些細(xì)胞類型和組織中表達(dá)，如血管內(nèi)皮細(xì)胞，腦的不同區(qū)域，腎上腺，子宮肌層和卵巢以及比分皮膚，腎及心臟[17， 18]。雖然它們的表達(dá)水平通常比AT-1受體低得多，但AT-2受體在損傷和修復(fù)機(jī)制中具有重要作用，并且在諸如機(jī)械損傷或局部缺血的條件下，表達(dá)可能增加。還有很好的證據(jù)表明AT-2受體參與了血管緊張素II介導(dǎo)的腎上腺兒茶酚胺分泌的調(diào)節(jié)，例如在膿毒癥期間[18]。

AT-2受體的主要生物學(xué)作用通常與AT-1受體相反，重點(diǎn)在于抗增殖，血管舒張和抗炎作用。刺激AT-2受體可以防止AT-1受體的過度刺激：例如，AT-1受體介導(dǎo)的血管收縮可以被與AT-2受體結(jié)合的血管緊張素II的血管舒張作用所抵消（[19]，圖1）。 AT-2受體還在壓力性利鈉、對(duì)抗AT-1受體激活的抗利鈉作用及心肌梗死、高血壓、心力衰竭、中風(fēng)后的心血管重構(gòu)中發(fā)揮作用。最后，在胎兒和新生兒中，AT-2受體參與胎兒組織發(fā)育，神經(jīng)元再生及細(xì)胞分化。AT-4受體被血管緊張素 II代謝物緊張素 IV激活，似乎有助于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞外基質(zhì)，以及調(diào)節(jié)催產(chǎn)素釋放。

RAS的生理作用是保持血管內(nèi)容量狀態(tài)和動(dòng)脈血壓，從而維持體循環(huán)和微循環(huán)。在膿毒癥中，RAS的上調(diào)與下調(diào)均已被報(bào)道過[20-25]。ACE的功能和血管緊張素受體的功能是血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性是否可以實(shí)現(xiàn)和維持的關(guān)鍵因素。

ACE是一種細(xì)胞外酶，主要分布在肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上，也分布在血管內(nèi)皮和腎上皮細(xì)胞中。 ACE分子沿著肺內(nèi)皮管腔表面均勻分布[26]。因此，ACE可以直接接觸血源性底物，并能夠迅速將血管緊張素 I轉(zhuǎn)化為血管緊張素 II，但對(duì)于肺血管系統(tǒng)的疾病過程的影響也非常敏感[27]。

在膿毒癥期間，腎素，血管緊張素 I及血管緊張素II通常被激活。 然而，血管緊張素Ⅱ的血漿水平不穩(wěn)定甚至?xí)档蚚20,21]，其原因是多方面的。 預(yù)防性使用ACE抑制劑將防止血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。 也有證據(jù)表明與革蘭氏陰性膿毒癥相關(guān)的內(nèi)毒素有可能使ACE失活[22]。 此外，在影響肺毛細(xì)血管內(nèi)皮的疾病如急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及肺炎中，ACE活性在早期發(fā)生改變，導(dǎo)致血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II的能力下降[23,28-30。

低水平的血管緊張素II和ACE具有臨床意義。 Zhang等人 測(cè)量了58例嚴(yán)重膿毒癥患者的連續(xù)血管緊張素II和ACE濃度，結(jié)果顯示低水平的隊(duì)列中表現(xiàn)出更多的并發(fā)癥和更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)[20]。

血管緊張素II受內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑一氧化氮（NO）的拮抗，并且會(huì)互相影響產(chǎn)生和功能。 幾項(xiàng)研究表明，膿毒癥與AT-1受體的下調(diào)有關(guān)，可能是由促炎細(xì)胞因子和NO介導(dǎo)的[31,32]。 此外，已報(bào)道AT-1受體活性下降與蛋白1（Arap 1）有關(guān)[33]。 Arap 1的生理作用是支持AT-1受體向細(xì)胞膜的運(yùn)輸。因此，Arap1的活性降低與AT-1受體的敏感性降低有關(guān)。

AT-2受體下調(diào)也可能在感染性休克期間發(fā)生[18]。 這一過程的后果是腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺減少，對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)減弱和醛固酮形成減少。

血管緊張素II是20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)的，自20世紀(jì)60年代初以來一直用于臨床研究。 迄今為止，已有超過31,000名受試者暴露于血管緊張素II，作為單藥治療或與兒茶酚胺和非兒茶酚胺類血管加壓藥物聯(lián)合用于各種臨床場(chǎng)景中[34]。

A. 產(chǎn)科麻醉中低血壓的預(yù)防

低血壓是脊髓麻醉期間常見的不良反應(yīng)。 子宮胎盤血流直接依賴于母體血壓，而中度母體低血壓與胎兒低氧血癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，在這部分產(chǎn)科患者中，我們都試圖在預(yù)防低血壓[35]。 去氧腎上腺素和麻黃堿經(jīng)常用于臨床實(shí)踐。 麻黃堿是產(chǎn)科麻醉多年來首選的血管加壓藥，因?yàn)槠滹@著增加子宮胎盤血流[36]。 然而，由于其可能導(dǎo)致胎兒代謝活性增加而致較低的臍動(dòng)脈pH值[37]，從而逐漸退出歷史舞臺(tái)。

去氧腎上腺素是一種合成的擬交感神經(jīng)藥，被認(rèn)為在局部麻醉引起的母親低血壓治療中是安全的[35]。

與其他全身血管相比，血管緊張素Ⅱ引起子宮胎盤血管床的血管收縮更少[38,39]。 1994年，Ramin等人將30名接受剖宮產(chǎn)的健康孕婦隨機(jī)分為對(duì)照組、預(yù)防性血管緊張素II輸注、預(yù)防性麻黃堿輸注，以保持舒張壓高于基線0-10mmHg [40]。在隨機(jī)接受血管緊張素II輸注的女性中，母體血管緊張素II水平增加將近四倍，但臍動(dòng)脈和靜脈中的血管緊張素II水平未改變。值得注意的是，在血管緊張素II隊(duì)列中，沒有發(fā)現(xiàn)臍動(dòng)脈血pH <7.20，而麻黃素組的達(dá)40％，差別較為明顯。 Vincent等人在腰麻剖宮產(chǎn)術(shù)中，54名隨機(jī)接受血管緊張素II與麻黃素治療的女性報(bào)道了類似的結(jié)果[41]。血管緊張素組的臍動(dòng)、靜脈pH和堿剩余較麻黃堿組高，麻黃堿組孕婦心率也較高。作者總結(jié)認(rèn)為，血管緊張素II在麻醉期間維持了收縮壓，而不引起胎兒酸中毒和增加孕婦心率。

B. ACE抑制劑過量后低血壓的治療

ACE抑制劑過量可導(dǎo)致嚴(yán)重的難治性低血壓。 有幾篇病例報(bào)道使用血管緊張素II的成功治療[42-44]。 雖然在所有情況下，血管緊張素II與其他治療方法聯(lián)合使用，包括腸道凈化，靜脈輸液，血管加壓藥和納洛酮，但輸注血管緊張素II后立即對(duì)血壓產(chǎn)生了明顯的影響。在生理學(xué)上講，將血管緊張素II視為ACE抑制劑引起的低血壓的治療是合理的。

C. 治療血管舒張性休克

血管舒張性休克患者的最直接和最關(guān)鍵的需求是實(shí)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性以預(yù)防多器官功能障礙，同時(shí)允許時(shí)間來治療原發(fā)病。通常需要多種血管加壓藥和兒茶酚胺[45]。 使用血管緊張素II作為血管加壓藥治療休克的研究最初是在20世紀(jì)60年代進(jìn)行的。 血管緊張素II與兒茶酚胺在非隨機(jī)設(shè)計(jì)中進(jìn)行比較，并顯示出與去甲腎上腺素相似的作用[46,47]。

在個(gè)RCT中，Chawla等人報(bào)道用血管緊張素II給藥治療對(duì)兒茶酚胺敏感性不佳的高輸出量休克有效[10]。隨后的血管緊張素治療高輸出量休克（ATHOS）-3試驗(yàn)的是一項(xiàng)3期的安慰劑對(duì)照，雙盲，多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括321例難治性血管擴(kuò)張性休克患者，隨機(jī)分配到血管緊張素II輸注組和安慰劑組[9]。主要療效終點(diǎn)分析（定義為實(shí)現(xiàn)預(yù)定目標(biāo)血壓反應(yīng)的患者百分比）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p <0.0001）。 158名接受安慰劑治療的患者中有23％具有所需的血壓反應(yīng)，血管緊張素II治療的163名患者中有70％，血管加壓素II治療導(dǎo)致血管加壓藥使用量的下降（對(duì)比48小時(shí)心血管SOFA變化：1.75:1.28，p = 0.01）。雖然病死率無差異，但血管加壓素II的不良事件更少。在最近一次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，包括來自超過31,000名患者的數(shù)據(jù)，Busse等人的報(bào)道也證實(shí)血管加壓素II可安全地用于人體[34]。

RAS軸在維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，血管緊張度及電解質(zhì)平衡方面起著關(guān)鍵作用。研究表明其生理調(diào)節(jié)在膿毒癥和危重疾病中受到影響，導(dǎo)致ACE功能改變，血管緊張素II生成減少和受體下調(diào)。 最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，血管緊張素Ⅱ可有效安全地治療難治性血管舒張性休克患者的低血壓癥狀，從而可以減少兒茶酚胺用量。它也可能在心源性、其他分布性及多種性質(zhì)休克中也起作用[48]。

人體天然存在三種分子來維持和調(diào)節(jié)血壓，即兒茶酚胺，血管加壓素及血管緊張素。 血管緊張素II作為抗休克的一種潛在藥物，為臨床醫(yī)生提供了一種為血管加壓藥治療提供“平衡”方法的機(jī)會(huì)。 不同的血管活性藥物聯(lián)合使用，可以模擬人體對(duì)嚴(yán)重血管舒張和低血壓的自然反應(yīng)，這使得它們具有生理性的意義[49]。 采用這種方法，血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)的可能性增加，大劑量單藥治療的毒性可以降至最低。

來源：急診醫(yī)學(xué)資訊