介紹

帕羅韋德是目前最有效的口服型新冠治療藥物。N-叔丁氧羰基?L?谷氨酸二甲酯是合成帕羅韋德的重要組分PF?07321332的重要起始原料。它的外觀是無色至淡黃色液體。

圖一 N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯

合成

現(xiàn)有技術中存在合成工序繁多，操作復雜，中間體生產(chǎn)氣味大污染嚴重等問題，如使用氯化亞砜等，耗費了大量精力處理三廢。

針對以上問題，王玉琴等人[1]提出兩步法制備N?叔丁氧羰基?L?谷氨酸二甲酯，首先是由L?谷氨酸酯化反應生成L?谷氨酸二甲酯，再由L?谷氨酸二甲酯接枝叔丁氧羰基生成目標化合物N?叔丁氧羰基?L?谷氨酸二甲酯。

步：L?谷氨酸二甲酯鹽酸鹽的制備，具體步驟為，向干燥的1L四口反應瓶中加入甲醇790.0g，攪拌下加入L?谷氨酸100g。攪拌下通入干燥的氯化氫氣體37g，通氣過程體系放熱，保持反應體系溫度在0～10℃通入氯化氫氣體。通氣結束后，慢慢升溫至50～60℃回流反應3～5h。反應結束后，減壓濃縮除去甲醇，并用100g甲醇帶蒸兩次，得到白色固體L?谷氨酸二甲酯鹽酸鹽144g，純度98.5％，收率98.6％，不經(jīng)過處理直接用于下一步反應。

第二步：N?叔丁氧羰基?L?谷氨酸二甲酯的制備，具體步驟為，向1L四口反應瓶中加入步制得L?谷氨酸二甲酯鹽酸鹽144g，加入乙酸乙酯300mL。攪拌下滴加預先配制的碳酸鈉水溶液(碳酸鈉46.8g，水400g)，在滴加過程中反應體系升溫，有氣體產(chǎn)生。滴加完畢后控制溫度滴15～25℃加二碳酸二叔丁酯178g，滴加完畢后保溫反應2h，反應結束后，停止攪拌，靜置分層。分出上層有機層，減壓濃縮除去溶劑，得到淡黃色液體。向液體粗品中加正己烷480g，有大量白色固體析出。0～5℃保溫析晶2h，過濾，抽干，得到白色固體142.2g，純度為99.6％，摩爾收率為76.0％。

該方法提供的N?叔丁氧羰基?L?谷氨酸二甲酯的合成方法具有起始原料價廉、易得，工藝安全、可控、易操作的特點。步反應完，濃縮干，后處理簡單，即可投入下一步反應，整個制備過程不需要對中間體進行純化，反應時間縮短，操作效率提高，具有工藝簡單，三廢處理壓力小，操作方便，產(chǎn)品純度及收率較高等優(yōu)點，尤其適于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻

[1]王玉琴,劉文慶,詹玉進等. 一種N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成工藝[P]. 江蘇?。篊N115947670A,2023-04-11.