簡介

達比加群(Dabigatran)，化學(xué)名為N-[[2-[[[4-(氨咪甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-Β-丙氨酸，是一種有活性的、直接凝血酶抑制劑(DTI），對凝血酶具有直接的抑制作用。達比加群酯，是達比加群的的口服前體藥物，進入體內(nèi)后，達比加群酯會在肝臟內(nèi)，轉(zhuǎn)化成達比加群。在臨床上，達比加群主要用于防治深靜脈血栓形成（VTE）、預(yù)防心房顫動并發(fā)的腦卒中、治療缺血性心臟病。達比加群酯(Dabigatran etexilate)是由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的新型抗凝血藥物，2008年3月18日通過EMEA的上市批準，4月首先在德國和英國上市；2010年10月19日通過美國 FDA的上市批準。達比加群酯是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，被譽為抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的又一個里程碑。達比加群酯為雙前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達比加群，達比加群通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。

合成方法

(1)3-(N-2-吡啶基氨基)-丙酸乙酯（化合物1）的合成

氮氣保護下，向2-氨基吡啶(22.5g，0.25mol)中加入丙烯酸乙酯(27.5g，0.275mol),在高于100℃下攪拌回流24h，濾去析出物，殘余濃縮后用硅膠柱柱純化得白色固體3-(N-2-吡啶基氨基)-丙酸乙酯(34.9g，收率72%)。

(2)4-腈基苯胺基-乙酸（化合物2）的合成

在4-腈基苯胺(6.0g，0.05mol)與1-氯乙酸(10g，0.11mol)中加水150ml，加熱回流直至有大量黃色固體析出為止，室溫下過濾，分別以水、無水乙醇、無水乙醚淋洗，即得黃色固體4-腈基苯胺基-乙酸(6.4g，收率73%)。

(3)4-甲氨基-3-硝基-苯甲酸（化合物3）的合成

在3-硝基-4-氯苯甲酸(25g，0.124mol)中加入25%-30%的甲胺水溶液150mL，使體系在高于100℃下反應(yīng)5-6h。減壓濃縮后加入冰乙酸將pH調(diào)至4-5。靜置過夜，析出大量黃色固體，濾去溶液，將析出物以95%乙醇重結(jié)晶至少兩次，得到黃色固體4-氨甲基-3-硝基-苯甲酸(18.5g，收率76%)。

(4)4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯（化合物4）的合成

將4-甲氨基-3-硝基-苯甲酸(11.6g，0.059mol)溶于150mol二氯亞砜中，回流1.5h，減壓濃縮后加50-60ml CH₂Cl₂，使其完全溶解，即得4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液。

(5)3-(2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)-酰胺基丙酸乙酯（化合物5）的合成

將3-(N-2-吡啶基氨基)-丙酸乙酯(9.7g，0.05mol)溶于30ml CH₂Cl₂和30ml三乙胺中，室溫下緩慢加入4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的 CH₂Cl₂溶液。使混合體系在室溫下反應(yīng)12h，濾去析出物，濾液濃縮后用硅膠柱柱純化得黃色油狀液體3-(2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯(15.4g，收率83%)。

(6)3-(1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯（化合物6）的合成

將3-(2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯(10.0g,0.027mol)溶于120ml無水乙醇中，加入1.0g 10%Pd/C，于30atm下連續(xù)反應(yīng)20h，過濾，濃縮后得3-(1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯(7.8g，收率85%)。

(7)3-(1-甲基-2-(4-腈基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯（化合物7）的合成

將4-腈基苯胺基-乙酸(2.32g，13.2mmol)溶于80ml DMF中，加入1-羥基苯并三唑(HOBT)(1.96g，14.5mmol)，于0℃以下加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(2.77g，14.5mmol)攪拌45min，緩慢升至室溫，加入3-(1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基丙酸乙酯(5.0g，14.5mmol)。室溫下反應(yīng)過夜，濃縮，以大量乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗三次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品在60ml乙酸中回流1.5h，濃縮后，加1.5N氨水堿化，用乙酸乙酯萃取三次(60mLx3)，有機相以飽和食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠逐層系純化，得到無定形固體3-(1-甲基-2-(4-腈基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(6.4g，收率83%)。

(8)3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯（化合物8）的合成

將3-(1-甲基-2-(4-腈基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(11.1g，23mmol)溶于200ml無水乙醇中,通入干燥的HCl氣體直至飽和,室溫下攪拌12h。減壓濃縮后加入200ml飽和NH₃的無水乙醇，室溫下反應(yīng)5h，濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，得到無定形固體3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(9.3g，收率81%)。

(9)3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸（達比加群）的合成

將3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(8.0g，16mmol)溶于160ml無水乙醇80ml H₂O中，加入氫氧化鈉(1.92g，48mmol)，室溫下攪拌3h。以400ml水稀釋，加適量乙酸中和后，靜置，有大量白色沉淀析出，濾去溶液，依次用水、無水乙醇、無水乙醚淋洗，干燥后即得到達比加群為白色固體(6.3g,收率84%)。

參考文獻

[1]西藏海思科藥業(yè)集團股份有限公司. 多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物及其制備方法和用途:CN201210230514.7[P]. 2014-01-22.

[2]西藏海思科藥業(yè)集團股份有限公司. 達比加群酯的一種新中間體及其制備方法:CN201410202121.4[P]. 2014-12-03.