介紹

咪唑(imidazole)具有質(zhì)子授-受性能、共軛酸堿性能、絡(luò)和配位性能等，享有“生物催化劑”、“生物配體”的美譽(yù).含有咪唑環(huán)的組氨酸在醫(yī)藥合成上起著舉足輕重的作用，可用于生產(chǎn)治療心臟病、貧血、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和消化道潰瘍等的藥物。咪唑-4-甲酸乙酯（也稱為MeI）是一種有機(jī)化合物，化學(xué)式為C5H5NCH2COOCH3。它是一種無色液體，具有特殊的氣味。咪唑-4-甲酸乙酯在有機(jī)合成中常用作甲基化試劑和乙?；噭Ｋ哂休^高的反應(yīng)活性，并可與許多化合物反應(yīng)，如醇、酸、胺等。它可用于合成藥物、香料、染料等有機(jī)化合物。

圖一 咪唑-4-甲酸乙酯

合成

馬濟(jì)美等人[1]以易得的甘氨酸為原料，通過?；?、酯化，在NH作用下與甲酸乙酯縮合，再與KSCN關(guān)環(huán)，最后氧化脫去巰基，得到咪唑-4-甲酸乙酯(1)，合成路線如下：

圖二 咪唑-4-甲酸乙酯的合成

步驟一：乙酰甘氨酸(2)的合成.

將22.5g甘氨酸(0.30mol)溶于96mL水中，于20℃攪拌下，分批加入47mL(0.50mol,先加總量的4/5)醋酐，30min后補(bǔ)加剩余醋酐，繼續(xù)于20℃攪拌反應(yīng)2h,混合物冰凍過夜.抽濾，濾餅用少量冰水洗滌，干燥后得白色固體26.9g,濾液薄膜濃縮，殘留物加三倍量水熱溶后冷凍，抽濾干燥得3.6g,合并兩次所得產(chǎn)物乙酰甘氨酸(2)30.5g(86.8%)。

步驟二：乙酰甘氨酸乙酯(3)的合成

將11.7g(2)(0.10mol)、117mL乙醇及11.7g 001×7型強(qiáng)酸性苯乙烯陽離子交換樹脂加入到250L圓底燒瓶中，劇烈攪拌，回流3h后，冷卻至室溫，過濾回收樹脂，濾液濃縮，真空抽去溶劑，析出固體，抽濾得乙酰甘氨酸乙酯(3)12.1g(83.3%)。

步驟三：2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯(5)的合成

將含量為60%的NaH固體2.6g(0.065mol)和15mL甲苯加入到100mL三頸瓶中，安裝好機(jī)械攪拌，N2保護(hù)下，緩慢滴加15mL甲酸乙酯，控制溫度在15℃~19℃之間，得到灰色漿狀物.加畢，冰浴冷卻至0℃，維持溫度于1h內(nèi)滴加完15mL溶有8.7g(3)(0.06mol)的甲苯溶液.自然升溫至室溫，反應(yīng)混合物漸變粘稠，至攪拌不動時(shí)停止反應(yīng)，放置過夜得灰色粘稠狀縮合物(4)

將(4)溶于21.6g(保留總量的1/5)冰水中，分離出水層，甲苯層再用剩余的冰水洗滌，合并水層置于100mL圓底燒瓶中，冰鹽浴下，加入6.8g(0.07mol)疏氰酸鉀固體，于0℃下緩慢滴加13.5g(0.125mol)濃HCI,加畢，加熱至55℃~60℃，保溫?cái)嚢?h,冷卻，濃縮除去殘留甲苯，冷凍過夜，析出晶體.抽濾得2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯(5)粗品.干燥后，用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體(5)3.4g(32.9%)。

步驟四：咪唑-4-甲酸乙酯(1)的合成

在15℃下將0.5g(5)(0.003mol)溶于2.5g(0.035mol)50%雙氧水，加熱至55℃~60℃，反應(yīng)2h,冷至室溫，用飽和碳酸鈉溶液中和至pH=7,析出白色結(jié)晶，冷凍過夜，過濾，干燥，得咪唑-4-甲酸乙酯(1)粗品.用水重結(jié)晶得白色固體(1)0.23g(54%)。

參考文獻(xiàn)

[1]馬濟(jì)美,顧建華,張雅文等.4-咪唑甲酸乙酯的制備[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2005(01):58-61.