達(dá)拉非尼（dabrafenib）是FDA繼維羅非尼（vemurafenib）、易普利單抗（ipilimumab）后批準(zhǔn)的第三個(gè)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物。達(dá)拉非尼是一種BRAF抑制劑，對(duì)BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分別為0.65nM、0.5nM、1.84nM，對(duì)野生型BRAF和CRAF的IC50分別為3.2nM、5.0nM。使用該藥前需檢測BRAF V600E突變，該藥不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對(duì)照試驗(yàn)中，250例BRAF V600E陽性黑色素瘤患者按3:1分成dabrafenib治療組和達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）治療組。結(jié)果顯示，dabrafenib治療組中位無進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月，達(dá)卡巴嗪治療組中位無進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月。

【研發(fā)公司】葛蘭素史克
【通用名】Dabrafenib
【商品名】Tafinlar

2013年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩藥作為單藥治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性類型皮膚癌和是來自皮膚疾病主要死亡病因。美國國家癌癥研究所估計(jì)2013年76,690 美國人將被診斷有黑色素瘤和9,480人將死于此病。

2014年1月10日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Mekinist (曲美替尼[trametinib])與Tafinlar (達(dá)拉非尼[dabrafenib])聯(lián)用治療有不可切除的(不能用外科去除)和轉(zhuǎn)移(晚期)晚期黑色素瘤患者。



圖1為達(dá)拉非尼結(jié)構(gòu)式。
 
【藥理作用】
Trametinib和Tafinlar被用于阻斷相同分子通路的不同部位的信號(hào)促進(jìn)癌細(xì)胞生長。它們特別適用作為聯(lián)合治療腫瘤表達(dá)基因突變被稱為BRAF V600E和V600K黑色素瘤患者。BRAF蛋白質(zhì)涉及在正常細(xì)胞生長中調(diào)節(jié)，但在約半數(shù)來自皮膚黑色素瘤突變。

【適應(yīng)癥】達(dá)拉非尼（Tafinlar）是一種激酶抑制劑適用于有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤與用FDA-批準(zhǔn)測試檢測BRAF V600E 突變患者的治療。

【臨床研究】
FDA的藥物評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤室主任Richard Pazdur，醫(yī)學(xué)博士說：“曲美替尼和Tafinlar是被批注聯(lián)合治療黑色素瘤的個(gè)藥物。”“它們?yōu)槁?lián)合使用的發(fā)展是根據(jù)疾病的生物學(xué)通路強(qiáng)有力了解。這個(gè)批準(zhǔn)說明繼續(xù)研究藥物為臨床發(fā)展聯(lián)合的價(jià)值。”
 
在162例有BRAF V600E和V600K突變有不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤參加者的臨床試驗(yàn)中證實(shí)曲美替尼與Tafinlar聯(lián)用的安全性和有效性，參加者大多數(shù)沒有接受既往治療。參加者接受或 曲美替尼與Tafinlar聯(lián)用和Tafinlar作為單藥直至他們的黑色素瘤進(jìn)展和副作用變成不能耐受。
 
結(jié)果顯示用曲美替尼與Tafinlar聯(lián)用治療的參加者76%有其癌皺縮和消失(客觀反應(yīng))平均持續(xù)10.5個(gè)月。相反，54 percent of 參加者用Tafinlar作為單藥治療經(jīng)歷客觀反應(yīng)平均持續(xù)5.6個(gè)月。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)確定曲美替尼與Tafinlar聯(lián)用是否改進(jìn)生存。


圖2為葛蘭素史克制藥銷售的2種規(guī)格50mg和75mg的達(dá)拉非尼（Tafinlar）

【使用限制】TAFINLAR不適用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。

【用法用量】
(1)開始用TAFINLAR治療前確證在腫瘤標(biāo)本中存在BRAF V600E突變。
(2)推薦劑量是150 mg口服每天2次在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后至少2小時(shí)服用。

【禁忌證】無。

【注意事項(xiàng)】
(1)新原發(fā)性皮膚惡性.?。洪_始治療前，用治療時(shí)每3個(gè)月和終止TAFINLAR 后直至6個(gè)月進(jìn)行皮膚學(xué)評(píng)價(jià)。
(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促腫瘤：用BRAF抑制劑可能發(fā)生細(xì)胞增殖增加。
(3)嚴(yán)重發(fā)熱性藥物反應(yīng)：不用TAFINLAR如發(fā)熱≥101.3°F或發(fā)生并發(fā)發(fā)熱。
(4)高血糖：預(yù)先存在糖尿病或高血糖患者中監(jiān)，視血清糖水平。
(5)葡萄膜炎和虹膜炎：常規(guī)監(jiān)，視患者視力癥狀。
(6)葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏：嚴(yán)密監(jiān)，視溶血性貧血。
(7)胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告生殖潛力女性對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。TAFINLAR可能使激素避孕藥療效較低和應(yīng)使用另外避孕方法。

【不良反應(yīng)】對(duì)TAFINLAR最常見不良反應(yīng)(≥20%)是角化過度，頭痛，發(fā)熱，關(guān)節(jié)炎，乳頭狀瘤，脫發(fā)，和掌跖紅腫疼痛綜合征。

【藥物相互作用】
(1)不建議同時(shí)給予CYP3A4或CYP2C8的強(qiáng)抑制劑。
(2)不建議同時(shí)給予強(qiáng)CYP3A4或CYP2C8誘導(dǎo)劑。
(3)增加胃pH藥物可能減低dabrafenib濃度。
(4)與藥物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同時(shí)使用可能導(dǎo)致這些藥物療效喪失。

【在特殊人群中使用】
(1)哺乳母親：終止藥物或哺乳.
(2)有生殖潛能女性和男性：忠告女性患者治療期間和終止治療后4周使用高效避孕。忠告男性患者對(duì)受損的精子發(fā)生的潛能。

【副作用】
接受曲美替尼與Tafinlar聯(lián)用參加者報(bào)道的最常見副作用包括發(fā)熱，畏寒，疲倦，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫(手和足腫脹)，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，夜汗，食欲減低，便秘和肌肉痛。臨床試驗(yàn)期間，當(dāng)曲美替尼與Tafinlar聯(lián)合使用發(fā)熱的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加。
 
嚴(yán)重副作用包括出血，凝塊形成，心衰，皮膚問題和眼問題。Tafinlar的嚴(yán)重副作用之一—皮膚新鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展—當(dāng)藥物與曲美替尼聯(lián)合使用時(shí)減少；這與這些兩個(gè)藥物在靶向分子通路的作用一致。在本試驗(yàn)聯(lián)用時(shí)疲乏鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生率為7%與之比較用單藥時(shí)19%。其他臨床意義副作用包括腎受損。

【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一種突變型BRAFV600特異性抑制劑，IC50為0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。

【體外研究】Dabrafenib對(duì)Raf激酶具有選擇性，對(duì)B-Raf的活性比其它測試過的91%的激酶高400倍。
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，導(dǎo)致ERK磷酸化降低和抑制細(xì)胞的增值，在特異性編碼突變的B-RafV600E的癌細(xì)胞中細(xì)胞停滯在G1期。

【體內(nèi)研究】Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突變的黑色素瘤（A375P）的生長，在免疫受損小鼠中皮下注射結(jié)腸癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同樣能抑制腫瘤生長。

【參考資料】
http://m.is0513.com/ProductChemicalPropertiesCB32604230.htm
http://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html