簡介

含氮雜環(huán)類化合物具有很高的生物活性，其中以吡啶、喹啉、吡咯等雜環(huán)最為常見，是許多醫(yī)藥的活性中間體、高分子節(jié)能材料及光電材料的重要物料來源。在六元雜環(huán)中最為常見的是N-甲基脲。N-甲基脲的氮原子含有孤對電子，導致氮原子有吸電子誘導效應和共軛效應，可以通過多種化學反應對其結(jié)構(gòu)修飾，因此N-甲基脲是藥物分子設計的熱點，為新藥研發(fā)的重要結(jié)構(gòu)片段[1]。

合成

圖1 N-甲基脲的合成路線

方法一：在攪拌下，將含有粗S-甲基N-己基硫代氨基甲酸酯（1.75 g，10 mmol）、1，4-二惡烷（5 mL）和30%NH3水溶液（4.53 g，80 mmol）的反應混合物在油浴中加熱至70°C。通過GC和GC-MS分析監(jiān)測反應的進展。2小時和4小時后，加入兩份NH3，每份1.13克（20毫摩爾）。在減壓下除去溶劑（H2O和1，4-二惡烷）。用冷（0°C）EtOAc（1-2 mL）洗滌粗產(chǎn)物N-甲基脲[2]。

方法二：在攪拌的同時向N，S-二甲基硫代氨基甲酸酯（g 15.75。摩爾0.15），將混合物加熱至65°C，同時攪拌。反應產(chǎn)生甲硫醇，被氫氧化鈉水溶液吸收。通過薄層色譜法（SiO2；洗脫液：CHCl3/CH3OH，9.8:0.2）監(jiān)測反應過程。反應在3小時內(nèi)完成。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾水，然后通過加入氯仿并隨后蒸餾將固體產(chǎn)物完全干燥。得到10.99克產(chǎn)物，其純度為97%。在0°C下用4-5ml無水二惡烷洗滌粗殘留物后，得到g 10.66（產(chǎn)率96%）純N-甲基脲，MS:m/e74；1H NMR（DMSO-d6）：δ=2.46（d，J=5.00Hz，3H，CH3），5.49（s，2H，NH2），5.85ppm（放大的s，1H，NH）。

圖2 N-甲基脲的合成路線

配備一個2000毫升的四頸雙玻璃壁反應器（加水），配有機械攪拌器（由一個四葉渦輪組成）、冷凝器、滴液漏斗和溫度計。將無水胺（0.5摩爾）置于反應器中的600毫升二氯甲烷中。在氮氣環(huán)境中劇烈回流下，在90分鐘內(nèi)滴加CCSC溶液（1.05–1.25 M）。通過GC監(jiān)測反應的進展。將反應在回流溫度下再維持2小時，此時HCl的析出停止。對二氯甲烷（~250ml）進行部分蒸餾，以去除任何溶解的HCl。從燒瓶中取出烷基/芳基羰基亞磺酰氯，放入均壓加料漏斗中。將10.55 g（0.17 mol）硼酸、58.5 g（1.0 mol）NaCl、5.73 g（0.145 mol）NaOH和250 mg（4.55 mM）TEBA溶于600 ml水中。在25°C下，將溶液的pH值保持在10.0和10.5之間。將溶液和62mg（0.11mM）TEDA在300ml二氯甲烷中的溶液置于攪拌的反應燒瓶中。通過使用水循環(huán)并在1600 rpm下攪拌，將反應混合物的溫度穩(wěn)定在30°C。在25分鐘內(nèi)滴加烯基/芳基羰基亞磺酰氯在二氯甲烷中的溶液。將反應混合物的溫度保持在40°C，并繼續(xù)劇烈攪拌。繼續(xù)攪拌6小時。在整個反應過程中保持水層pH高于9.0。沉降15分鐘后去除下部有機層，并用連接到冷凝器和收集器的蒸餾頭更換回流冷凝器。通過真空蒸餾除去水和揮發(fā)性雜質(zhì)。用200ml二甲基甲酰胺提取殘留物并結(jié)晶，得到產(chǎn)物N-甲基脲。

參考文獻

[1]戴立言,李永進, N-甲基脲的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002(09):15-16.

[2]Artuso, Emma; et al. Preparation of mono-, Di-, and trisubstituted ureas by carbonylation of aliphatic amines with S,S-dimethyl dithiocarbonate. Synthesis (2007), (22), 3497-3506.