近日，藥學(xué)院劉李/劉曉東團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)學(xué)科頂尖期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（IF: 14.903）上在線發(fā)表最新研究論文：Hepatic retinaldehyde deficiency is involved in diabetes deterioration by enhancing PCK1- and G6PC-mediated gluconeogenesis。我校藥學(xué)院博士后楊捍宇為本文作者。藥學(xué)院劉李教授、劉曉東教授和南京人民醫(yī)院鄒建軍教授為本文共同通訊作者。中國(guó)藥科大學(xué)為本文通訊單位。

示意圖

視黃醇和其氧化代謝產(chǎn)物視黃醛、視黃酸均屬于維生素A類物質(zhì)，其中視黃醛可由視黃醛脫氫酶(RALDHs)不可逆的被氧化為視黃酸。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)上述物質(zhì)可以影響機(jī)體糖脂代謝平衡，從而對(duì)諸如糖尿病、肥胖等代謝性疾病產(chǎn)生影響。但相關(guān)報(bào)道主要集中于視黃酸及視黃醇，而視黃醛以往只被認(rèn)為作為視黃酸的前體發(fā)揮作用。劉李/劉曉東團(tuán)隊(duì)前期研究已證實(shí)糖尿病狀態(tài)下肝視黃醛的濃度存在著顯著的下調(diào)，而RALDH1的抑制劑檸檬醛治療能夠顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的糖穩(wěn)態(tài)損傷，提示著視黃醛濃度穩(wěn)定對(duì)機(jī)體糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控作用，但尚未有研究系統(tǒng)性證明視黃醛的該作用，其具體機(jī)制也并不清楚。

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針對(duì)上述問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)在體內(nèi)（先天性糖尿病db/db小鼠，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠）體外（人原代肝細(xì)胞，油酸培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞）均展開(kāi)了系統(tǒng)性的研究。研究驗(yàn)證了糖尿病狀態(tài)下肝RALDH1存在顯著上調(diào)及其導(dǎo)致的肝臟視黃醛缺乏，并發(fā)現(xiàn)視黃醛治療或肝臟RALDH1沉默可以抑制糖尿病狀態(tài)下亢進(jìn)的糖異生及其關(guān)鍵酶PCK1和G6PC表達(dá)并因此降低小鼠空腹血糖并減緩糖尿病進(jìn)程。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)視黃醛可以作為RXR拮抗劑，在肝細(xì)胞上抑制RXR/DR1介導(dǎo)的PCK1和G6PC表達(dá)，同時(shí)其也可作為RAR的部分激動(dòng)劑，維持RAR的正常生理活性，證實(shí)了其在糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的重要作用?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)全新的糖尿病發(fā)展的可能機(jī)制，即糖尿病狀態(tài)下肝視黃醛缺乏導(dǎo)致RXR過(guò)度激活，從而增強(qiáng)肝糖異生而升高血糖加速糖尿病進(jìn)程。

該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 82173884、82204511和82073922)，江蘇省卓越博士后計(jì)劃(No. 1412200067)，中國(guó)藥科大學(xué)雙一流建設(shè)項(xiàng)目(No. CPU2022QZ21)的支持。

來(lái)源：中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院