簡介

3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯是一種重要的有機合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料和農(nóng)藥領(lǐng)域。它可用于合成噻黃隆、闊葉散、替諾昔康等藥物的中間體。因此，開展3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成研究對我國開發(fā)此類藥物具有一定的現(xiàn)實意義[1]。

合成

圖1 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成路線

將291.4g（1.50mol）3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯鹽酸鹽懸浮于875mL二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉溶液使pH＝9。將反應(yīng)混合物攪拌至氣體析出完成。分離各相，并用總計500mL二氯甲烷提取水相。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑得到標題化合物3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯。產(chǎn)率：221.7個淡黃色晶體（理論值的95%）。熔點65-66攝氏度。LTC：溶劑：Bz:Et2O=3:1，Rf=0.7。合成路線如圖1所示。

圖2 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成路線

4-氧代-3-甲氧基羰基四氫噻吩（3.9 g）、鹽酸羥胺（1 g）和乙腈（10 mL）一起回流煮沸1小時。然后冷卻混合物，濾出分離的固體并用干醚洗滌，得到標題化合物3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（3.65 g，77%），產(chǎn)率73%M.p.62-63°C；熔點63-64°C。合成路線如圖2所示。

 圖3 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成路線

在-78°C下攪拌兩次四氫呋喃（100 mL），依次滴加二異丙胺（9.00 mL，63.9 mmol）和正丁基鋰（37.1 mL，59.4 mmol，1.6M正己烷溶液）。將反應(yīng)混合物加熱至0°C并再攪拌10分鐘。再次將混合物冷卻至-78°C，并向混合物中加入3-（2，2，2-三氟乙酰胺基）噻吩-2-羧酸甲酯（4.56 g，18.0 mmol）。1小時后，向混合物中加入溴（2.78 mL，54.0 mmol），并在-78℃下繼續(xù)攪拌2小時，在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（180 mL）中。用乙酸乙酯（150mL）萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到油。通過柱色譜法（Combiflash，12g硅膠，己烷比90∶10己烷/乙酸乙酯）純化油，得到標題化合物3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，為白色固體。通過1H NMR分析估計該比率為約2:1。1H NMR（300 MHz，二甲基亞砜-d6）δ3.84（3H，s），7.79（1H，s）。

參考文獻

[1]孫軍,孫俊杰.3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成工藝[J].廣東化工,2012,39(08):65+42.

[2]Oguro, Yuya; et al. Preparation of thienopyrimidine as CDC7 kinase inhibitors. World Intellectual Property Organization, WO2010101302 A1 2010-09-10.