簡(jiǎn)介

在過(guò)去的二十年里，微反應(yīng)器技術(shù)（MRT）已經(jīng)從化學(xué)工程師的一個(gè)非常先進(jìn)的玩具演變?yōu)榛瘜W(xué)合成的多功能工具。從合成化學(xué)的奠基人，如Justus von Liebig或Friedrich W?hler以來(lái)，進(jìn)行液相合成的唯一方法就是在靜置反應(yīng)器中采用傳統(tǒng)的批處理模式，同時(shí)以攪拌或搖動(dòng)作為混合反應(yīng)物的唯一方法。

今天，相較于批處理過(guò)程，微結(jié)構(gòu)設(shè)備極大地提高了混合及加熱能力，從而改進(jìn)產(chǎn)品的性能并提高了產(chǎn)率。因此，微反應(yīng)器可以視作21世紀(jì)化學(xué)家的圓底燒瓶（圖1）。微反應(yīng)器通常以連續(xù)流模式運(yùn)行。在反應(yīng)器體積小于1毫升的情況下，流動(dòng)化學(xué)可以在一天內(nèi)進(jìn)行從g級(jí)到kg級(jí)的無(wú)尺度合成。較小的反應(yīng)器體積有助于安全和容易地控制危險(xiǎn)或不穩(wěn)定的材料以及高放熱反應(yīng)?？焖俸?jiǎn)單的參數(shù)篩選使得微反應(yīng)器技術(shù)成為工藝開發(fā)的一個(gè)理想工具。

圖 1.微反應(yīng)器 — 21世紀(jì)化學(xué)家的圓底燒瓶

微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器中的連續(xù)流合成 — 一種化學(xué)合成的新思維

有機(jī)化學(xué)家通常會(huì)在開發(fā)新材料的合成路線上花費(fèi)大量的時(shí)間。需要找出路線，并優(yōu)化反應(yīng)條件。一旦一個(gè)產(chǎn)品成功了并且需求量增長(zhǎng)，整個(gè)合成過(guò)程都需要再次修正和調(diào)整以適應(yīng)更大批量的生產(chǎn)。

這種常規(guī)方法表明了傳統(tǒng)批量合成的一個(gè)典型問(wèn)題：批量合成是一個(gè)空間分辨過(guò)程。反應(yīng)的輸出由反應(yīng)容器的大小決定 — 容器越大則反應(yīng)的輸出越大。

與批處理模式形成鮮明對(duì)比的是，在流動(dòng)化學(xué)中，化學(xué)合成是一個(gè)時(shí)間分辨過(guò)程。試劑流持續(xù)地被泵入流反應(yīng)器中進(jìn)行混合和反應(yīng)，同時(shí)產(chǎn)物也即時(shí)從反應(yīng)器中持續(xù)流出。因此，合成規(guī)模只由流速和運(yùn)行時(shí)間來(lái)決定。內(nèi)部體積小于一毫升的相同的反應(yīng)器可以在較快流速下運(yùn)行一整天以產(chǎn)出千克級(jí)的材料，或者運(yùn)行幾分鐘以得到較小的微克級(jí)的產(chǎn)出。

其他參數(shù)，不是大小，決定了微反應(yīng)器的性能以及它是否能夠提供比傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器更好的性能。首先，需要選擇反應(yīng)器的材料。微反應(yīng)器可以使用易獲取的金屬、玻璃或硅制造?？紤]到價(jià)格和溶劑兼容性或熱傳導(dǎo)性，每種材料都具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。我們優(yōu)先選擇的材料是玻璃。對(duì)于侵蝕性的介質(zhì)和試劑，玻璃可以提供很高的兼容性。玻璃微反應(yīng)器的制造成本不高，且可以透過(guò)材料觀察到堵塞或其他問(wèn)題。

除了反應(yīng)器材料之外，微反應(yīng)器具有兩個(gè)主要的特點(diǎn)，使其明顯的區(qū)別于典型的間歇式反應(yīng)器。鹽酸和氫氧化鈉的中和反應(yīng)（方案1）可以作為一個(gè)簡(jiǎn)單的放熱模型反應(yīng)來(lái)顯示微反應(yīng)器相較于間歇式反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)。

方案1.放熱模型反應(yīng)

1.高效傳熱

微反應(yīng)器具有較大的表面積和體積比，從而使得它可以比間歇式反應(yīng)器更高效地吸收反應(yīng)產(chǎn)生的熱。圖2顯示的是在5m3間歇式反應(yīng)器中以500rpm速度攪拌時(shí)模式反應(yīng)（方案1）最初的熱量分布。1間歇式反應(yīng)器因放熱反應(yīng)而加溫。而冷卻只發(fā)生在反應(yīng)器的表面。因此，從反應(yīng)器的表面到中心存在強(qiáng)烈的溫度梯度。在微反應(yīng)器內(nèi)，也可以檢測(cè)到由兩種試劑混合產(chǎn)生的熱量，但溫度梯度要小很多（圖3）。另外，對(duì)于試劑流，只需要經(jīng)過(guò)幾個(gè)毫米的距離就可以再次冷卻到外部冷卻介質(zhì)的溫度。

圖 2.間歇式合成反應(yīng)器中的熱量分布

圖 3.微反應(yīng)器中的熱量分布

熱點(diǎn)的形成或反應(yīng)熱量的積累可能會(huì)導(dǎo)致不良的副反應(yīng)或碎片化發(fā)生。微反應(yīng)器的換熱效率極高，是一種完美的解決方案。精密的溫度控制可以抑制不良副產(chǎn)物（圖4）。

圖 4.微反應(yīng)器中精確的溫度控制通過(guò)抑制副反應(yīng)提高了產(chǎn)品質(zhì)量2

當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行放大時(shí)，這一點(diǎn)變得更加明顯。表面積與體積比取決于反應(yīng)器的大小。反應(yīng)器越大，其表面積與體積比越小（圖5）。在研發(fā)室的小型玻璃燒瓶中運(yùn)行良好的合成方法，直接轉(zhuǎn)移到試驗(yàn)工廠的大型容器會(huì)產(chǎn)生巨大問(wèn)題。為了使合成反應(yīng)適應(yīng)參數(shù)不同的更大的反應(yīng)容器，必須要進(jìn)行耗時(shí)長(zhǎng)久的工藝開發(fā)。在流動(dòng)化學(xué)中，單獨(dú)的微反應(yīng)器可以適應(yīng)從mg到kg的廣泛生產(chǎn)范圍。為了放大規(guī)模，只需要延長(zhǎng)系統(tǒng)的運(yùn)行時(shí)間，不需要進(jìn)一步的工藝開發(fā)。

圖 5.不同大小反應(yīng)器的表面積和體積比

高效傳熱也是關(guān)系到安全的重要問(wèn)題。在間歇式反應(yīng)器中，高放熱反應(yīng)需要延長(zhǎng)的加樣時(shí)間。并且，在間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行這樣的反應(yīng)總有一種“失控”的風(fēng)險(xiǎn)。微反應(yīng)器較小的內(nèi)部體積（通常小于一毫升）結(jié)合其強(qiáng)大的換熱能力保證了高放熱反應(yīng)長(zhǎng)期進(jìn)行的安全和穩(wěn)定性。甚至爆炸性反應(yīng)物和中間體也可以在微反應(yīng)器中安全地進(jìn)行處理。

2.高效混合

任何微反應(yīng)器的核心部分都是混合機(jī)制。對(duì)于很多反應(yīng)來(lái)說(shuō)，混合的質(zhì)量是至關(guān)重要的，因?yàn)樾枰_控制反應(yīng)物的摩爾比抑制副反應(yīng)的產(chǎn)生。精細(xì)的機(jī)制可以在很小的幾厘米路徑內(nèi)就有效地混合反應(yīng)物。圖6中綠色代表與之前例子（方案1）中相同的中和反應(yīng)的完美1:1混合物。該模擬清楚顯示在混合效率方面，機(jī)械攪拌的間歇式反應(yīng)器無(wú)法與微反應(yīng)器競(jìng)爭(zhēng)（圖7）。在最基礎(chǔ)的流動(dòng)化學(xué)體系中，簡(jiǎn)單的T型接頭也不能得到與微反應(yīng)器經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的混合機(jī)制一樣的結(jié)果。

圖 6.微反應(yīng)器的混合效率

圖 7.微反應(yīng)器的混合效率

微反應(yīng)器技術(shù)和流動(dòng)化學(xué)的益處

無(wú)尺度合成

改進(jìn)產(chǎn)品性能

加速工藝開發(fā)

提高安全性

恒定的產(chǎn)品輸出質(zhì)量

凈化產(chǎn)品性能

提高產(chǎn)率

來(lái)源：Merck