簡介

2-氟苯甲醚為無色透明液體，是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，也是合成含氟液晶材料的重要中間體。芳基重氮氟硼酸鹽受熱分解得到芳基氟的 Balz-Schiemann 反應，是制備芳香族氟化物的經(jīng)典反應。文獻報道以鄰氨基苯甲醚、 鹽酸、 亞硝酸鈉和四氟硼酸為原制備鄰氨基苯甲醚的氟硼酸重氮鹽， 在石蠟油中加熱分解該重氮鹽， 水汽蒸餾得無色液體 2-氟苯甲醚，但收率低于 70%[1]。

為了提高 2-氟苯甲醚的收率，減少環(huán)境污染， 降低生產(chǎn)成本，有必要尋找一種更為環(huán)保并適合工業(yè)化的生產(chǎn)工藝。筆者以鄰二氟苯、 甲醇鈉為原料， 甲苯、 四氫呋喃為溶劑，一步醚化制備了2-氟苯甲醚。

合成

圖1 2-氟苯甲醚的合成路線[2]。

在手套箱中，將（tBuCN）2CuOTf（94.7 mg，0.25 mmol，1當量）和NFTPT（145 mg，0.5 mmol，2當量）稱重到20 mL小瓶中。向小瓶中加入EtOAc（0.25 mL）。用聚四氟乙烯襯里的蓋子密封小瓶。讓反應混合物在25°C下攪拌5分鐘。向反應混合物中加入（2-甲氧基苯基）三丁基錫（99.3 mg，0.25 mmol，1當量）。讓反應在25°C下攪拌12小時。用CH2Cl2或EtOAc（5mL）稀釋所得溶液。加入1，3，5-三氟苯和4-氟苯甲醚（0.025mmol，1當量）作為內(nèi)標。通過19F NMR光譜和GCMS分析反應以獲得產(chǎn)物2-氟苯甲醚。合成路線如圖1所示。

圖2 2-氟苯甲醚的合成路線[3]。

將氟化銫（90.0 mg，0.6 mmol，3.00當量）、tBuBrettPhos（7.20 mg）、三氟甲磺酸芳基酯（0.20 mmol，1.00當量）、t BuOD（19.1μL，0.20 mmol、1.00當量，0.2 mL甲苯溶液）、肉桂酰氯二聚體（2.60 mg，2.50%）和甲苯（1.8 mL）加入配備攪拌棒的烘箱干燥螺旋蓋管中。蓋上管子。從手套箱上拆下管。將管子置于已預熱至120°C的油浴中。讓反應混合物在120°C下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫。向混合物中加入1-氟萘（40.0μL，1.55當量）。然后在充氮手套箱中，將[（COD）Pd（CH2 SiMe3）2]（3.8 mg，10μmol，5 mol%）、tBuBrettPhos（9.7 mg，20μmol，10 mol%）和氟化銫（91 mg，0.6 mmol，3 eq）添加到螺旋蓋小瓶中。然后，加入甲苯（1mL）和三氟甲磺酸芳基酯（0.2mmol）。將小瓶加蓋，從手套箱中取出，并在110°C下攪拌12-15小時。將混合物冷卻至RT后，加入4-氟甲苯（0.2mmol）并測定產(chǎn)率。得到最終產(chǎn)品2-氟苯甲醚。合成路線如圖2所示。

圖3 2-氟苯甲醚的合成路線。

在50℃下，向1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸酯）（4.3 mg，0.012 mmol，1.2當量）的乙腈-d-3（0.3 mL）溶液中，在10分鐘內(nèi)分批加入芳基鈀絡合物4a（6.4 mg，0.010 mmol，1.0當量）。將反應混合物在50℃攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至23°C，通過比較氟苯（-115.3 ppm）和3-硝基氟苯（-122.0 ppm，2.00μL，0.0188 mmol）的19F NMR（375 MHz，乙腈-d-3，23°C）共振積分來確定2-氟苯甲醚產(chǎn)率。合成路線如圖2所示。

參考文獻

[1] 黃謙,張云甫,岳剛,王志強,張力,盧紅玉,關登仕.一步法制備2-氟苯甲醚[J].精細化工中間體,2021,51(05):48-50.

[2] Ritter, Tobias; et al. System for fluorinating organic compounds using palladium complexes and fluorinating agents. World Intellectual Property Organization, WO2009100014 A1 2009-08-13.

[3] Ritter, Tobias; et al. System for fluorinating organic compounds using palladium complexes and fluorinating agents. World Intellectual Property Organization, WO2009100014 A1 2009-08-13