前言

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域,具體涉及阿哌沙班的合成中間體5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制備方法。

制備

本發(fā)明提供了一種5.6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基-2(1H)一吡啶酮的制備方法,包括以下步驟:步驟(1).以 N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(10)為起始原料,與還原劑進行還原反應(yīng)得到化合物 13;步驟(2). 化合物13與5-溴戊酰氯在催化劑和縛酸劑存在下發(fā)生?；磻?yīng)得到化合物14;步驟(3).化合物14在環(huán)合縮合劑的存在下反應(yīng)得到化合物 15 ;步驟 (4).化合物 15 與嗎啡啉在堿存在下反應(yīng)得到化合物5。

圖1 5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成反應(yīng)式

實驗操作：

攪拌下將對硝基苯胺13.8g(0.1mol)投入55.2mL四氫呋喃中,加入吡啶11.85g(0.15mol)及1.38g(10%，W/W)DMAP，在溫度0℃-10℃下滴加5-溴戊酰氯23.94(0.12mol),1 小時內(nèi)滴完，TLC 檢測原料對硝基苯胺消失,有大量白色晶體析出,過濾并以 13.8mL 四氫呋喃洗滌濾餅,0℃-10℃向濾液中緩慢加入氫氧化鉀 0.93g(含量90%,0.15mol),1 小時內(nèi)加完,繼續(xù)反應(yīng)至TLC觀察反應(yīng)結(jié)束。滴加濃鹽酸5mL(0.05mol)至 pH=5-6,反應(yīng)液減壓蒸干,過濾,濾餅以四氫呋喃洗滌,烘干得21.30g(收率96.82%)目標化合物 9。

攪拌下將22g(0.1mol)化合物9溶于110mL氯仿中,40℃以下分批加入五氯化磷62.5g(0.3mo1)30 分鐘內(nèi)加完,然后升溫至口流,保溫反應(yīng)至TLC觀察反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻至室溫,緩慢倒入110g冰水中,分液,有機層以110g水洗滌兩次,最后一次洗滌時加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6-7,分液,有機層減壓蒸干,得淡黃色固體,烘干得25.51o(收率88.58%)化合物 10。

攪拌下將28.8g(0.1mol)化合物10投入230mL田醇中,室溫下加入90.26g(0.4mol)SnCl,·2H,0,升溫至回流,保溫反應(yīng)至TLC觀察反應(yīng)結(jié)束,緩慢加入,31.8g(0.3mol)Na,CO。固體,之后加入8.4g(0.1mol)NaHCO。固體,抽濾,濾餅以115mL打漿,抽濾,合并濾液減壓蒸干,得白色固體,以二氯甲烷重結(jié)晶得 19.09g(收率74%)化合物13。

攪拌下將25.8g(0.1mol)化合物13加入103mL二氯甲烷中，加入11.85g(0.15mol)吡啶及1.29g(5%,W/W)DMAP,室溫下向反應(yīng)液中滴加23.94g(0.12mol)5-溴戊酰氯,30 分鐘內(nèi)滴完,繼續(xù)反應(yīng)至TLC觀察反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入 25mL水攪拌，分液,有機層減壓蒸干,過濾,甲醇洗滌,得40.53g(收率96.04%)白色固體,HPLC 純度 99.7%，為目標化合物 14。

攪拌下將42.2g(0.1mol)化合物14投入200mL二氯甲烷中,室溫下緩慢加入 12g(0.15mol)叔丁醇鋰,1小時內(nèi)加完,繼續(xù)反應(yīng)2小時,TLC觀察反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中滴加 5mL(0.05mol)濃鹽酸至中性,加入 20mL水洗滌分液,有機層減壓蒸干,過濾,甲醇淋洗,烘干得白色固體 30.50g(收率 89.71%),HPLC 顯示純度 99.18%,為化合物 15。

攪拌下將34g(0.1mol)化合物15溶于140mL嗎啡啉中,升溫至 100℃-110℃,保溫攪拌反應(yīng)3小時,減壓蒸除嗎啡啉,室溫下加入 136mL 二氯甲烷及 68mL水攪拌,分液,有機層減壓蒸餾,得 32.16g(收率 90.59%)淡黃色目標物 5,HPLC 分析顯示純度 99.30%。EI-MS(M/Z):355.2 HNMR(400Hz，CDClppm):7.29(m,4H),5.70(t，J=4.8Hz,1H),3.70(t. T=6.8Hz,2H),3.64(tJ=4.8Hz,4H),3.59(t，J=5.4Hz,2H),2.79(t，J=4.8Hz,4H),2.43(m.2H) ,2.38(t，J=6.4Hz,2H),1.85(m,4H)。

參考文獻

[1]Synthetic Communications, , vol. 43, # 1 p. 72 – 79