背景及概述[1]
5，6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮為阿哌沙班雜質(zhì)之一。阿哌沙班(Apixaban)是一種口服的選擇性活化X因子抑制劑，由輝瑞與百時(shí)美施貴寶聯(lián)合開發(fā)。2013年1月，獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，于2013年4月正式在中國(guó)上市。阿哌沙班是新型口服抗凝藥物，相比于其他藥物，它具有有效預(yù)防靜脈血栓栓塞癥同時(shí)并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，亦無(wú)需劑量調(diào)整，臨床上主要用于預(yù)防和治療血栓的藥品。
阿哌沙班主要的合成主要是由化合物SM-1(1-(4-氨基苯基)-5，6-二氫-3-(4-嗎啉)-2(1H)-吡啶酮)和化合物SM-2(5-氯戊酰氯)縮合環(huán)化生成關(guān)鍵中間體APSB-1(5，6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮)，隨后與SM-3([(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯)反應(yīng)生成中間體APSB-2(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)，最后用甲酰胺進(jìn)行氨解得到阿哌沙班。由SM-1和SM-2反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體APSB-1的過(guò)程中，APSB-1結(jié)構(gòu)中的二氫吡啶酮環(huán)很容易氧化脫氫產(chǎn)生吡啶酮雜質(zhì)5，6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。藥物雜質(zhì)在藥物工藝研究至關(guān)重要，所以對(duì)上述的阿哌沙班吡啶酮雜質(zhì)的研究也非常必要。
制備[1]
5，6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮制備如下：
向250mL四口反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入150mL二氯甲烷、1.6g三乙胺和3.5g原料SM-1。冰浴下滴加2.4g原料SM-2，滴加畢，控制內(nèi)溫10-30℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后將4.5g乙醇鈉固體，加入反應(yīng)瓶中。升溫至10-30℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完后加入飲用水100mL，攪拌30分鐘后倒入分液漏斗內(nèi)分層，上層水液用100mL二氯甲烷萃取一遍，合并下層有機(jī)相濃縮得到APSB-1固體5.2g。將250mL反應(yīng)瓶中加入上述APSB-1固體5.2g，加入2，3-二氯-5，6-二氰對(duì)苯醌6.67g，加入二氯甲烷150mL，氮?dú)庵脫Q三次，升溫至50℃回流24小時(shí)，反應(yīng)完后降至室溫，加入150mL飽和碳酸鈉溶液，分層用150mL二氯甲烷萃取水層一次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得固體，柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1-1:5)分離純化得淡黃色固體吡啶酮雜質(zhì)5，6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮3.1g。HPLC:99.02％；ESI-MSm/z＝353.9([M+H]+)，376.0([M+Na]+)，707.2([2M+H]+)，729.1([2M+Na]+)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δppm：7.38-7.44(m，4H)、7.15-7.24(m，2H)、6.37-6.41(m，1H)、3.92-3.98(m，4H)、3.70-3.73(t，2H)、3.35-3.36(m，4H)、2.66-2.69(m，2H)、2.00-2.01(m，4H)。
主要參考資料
[1] CN201910733938.7一種阿哌沙班吡啶酮雜質(zhì)的制備方法