簡(jiǎn)介

間氟苯甲醚分子中的氟原子電負(fù)性強(qiáng)、體積相對(duì)較小，因而含氟芳香族化合物具有很多獨(dú)特的性質(zhì)，在生物學(xué)、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域中具有很重要的應(yīng)用價(jià)值。間氟苯甲醚分子具有較強(qiáng)的親脂性和穿透能力以及藥物活性，有利于到達(dá)作用部位，從而使得藥物的劑量減小有機(jī)氟農(nóng)藥具有生物活性高、選擇性好的明顯特性，因而能達(dá)到施藥量小、高效、低殘留的效果。由于氟原子與氫原子大小相近，因而使間氟苯甲醚具有“擬態(tài)”效應(yīng)，即氟取代了氫而不影響藥物進(jìn)入代謝體系的能力。又由于氟的強(qiáng)電負(fù)性，一間比一鍵鍵強(qiáng)的多，這不但使藥物穩(wěn)定性加強(qiáng)，延長(zhǎng)藥效，同時(shí)還可以增加間氟苯甲醚的脂溶性，使其易被肌體吸收，從而達(dá)到了用量少、療效好、副作用小等特殊功效。此外，間氟苯甲醚是合成3-氟-4-氰基苯酚的重要原料。而3-氟-4-氰基苯酚是合成含氟液晶顯示的重要原材料[1]。

合成

圖1 間氟苯甲醚的合成路線(xiàn)[2]。

將羥基（1，5-環(huán)辛二烯）銠（I）二聚體（5 mg，0.011 mmol）、DPPP（11 mg，0.082 mmol）和8.0 mL甲苯放入配有磁力攪拌棒的20 mL閃爍瓶中。在室溫下攪拌混合物5分鐘，直到材料完全溶解，形成均勻的儲(chǔ)備溶液。將苯甲酸底物（0.225 mmol）、NaOH（9.0 mg，1.0當(dāng)量）、H2O（150μL，脫氣）和0.8 mL Rh/磷化氫儲(chǔ)備溶液（含0.005當(dāng)量羥基（1，5-環(huán)辛二烯）銠（I）二聚體和0.010當(dāng)量DPPP）放入配有磁力攪拌棒的4 mL螺旋蓋小瓶中。用硅膠襯里的螺絲帽密封小瓶。將小瓶從手套箱中取出。在90或110°C下攪拌混合物5～12小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物后，向混合物中加入500mg Na2SO4以除去H2O。通過(guò)19F NMR分析監(jiān)測(cè)產(chǎn)品為間氟苯甲醚。合成路線(xiàn)如圖1所示。

圖2 間氟苯甲醚的合成路線(xiàn)[3]。

將甲醇（3.2 mL，79 mmol）緩慢加入KOtBu（7.4 g，66 mmol）和二甲基甲酰胺（15 mL）的溶液中，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2（1H）-嘧啶酮（6 mL）。在80°C下加熱溶液30分鐘。向混合物中加入1，3-二氟苯（2.6 mL，26 mmol）。在80°C下再加熱溶液3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水和10%鹽水（2 x）洗滌反應(yīng)混合物。干燥反應(yīng)混合物。濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)快速色譜法（己烷中的1%EtOAc）純化所得間氟苯甲醚。合成路線(xiàn)如圖2所示。

用途

間氟苯甲醚具有很好的熱穩(wěn)定性及較高的脂溶性，由于氟原子的引入使藥效增強(qiáng)、作用持久、副作用降低，是醫(yī)藥、農(nóng)藥的合成產(chǎn)品的重要中間體，還可以用于合成清洗液體的氟化光敏抗蝕劑，主要用于制造集成電路、等離子刻蝕和液晶顯示器。間氟苯甲醚可用于喳諾酮類(lèi)抗菌藥物的合成。哇諾酮`類(lèi)抗菌藥是一類(lèi)新型的合成抗菌藥，它的問(wèn)世在藥物發(fā)展史上具有劃時(shí)代的意義。自從1962年發(fā)現(xiàn)具有新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的抗菌藥蔡陡酸以來(lái)，經(jīng)過(guò)四十多年的展，如今已經(jīng)合成并進(jìn)行藥理篩選的哇諾酮類(lèi)化合物達(dá)十萬(wàn)多個(gè)，從中已經(jīng)開(kāi)發(fā)上市的有數(shù)十種常用藥物，目前正在開(kāi)發(fā)的哇諾酮類(lèi)化合物大約有多個(gè)，這類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用中僅次于頭抱菌素類(lèi)藥物，其中有的品種抗菌作用和療效完全可與優(yōu)良的半合成頭抱菌素相媲美。所以，在世紀(jì)，哇諾酮類(lèi)藥物將成為世界上競(jìng)相開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的重點(diǎn)抗菌藥。而作為合成喳諾酮類(lèi)藥物的原料間氟苯甲醚的市場(chǎng)需求量也在不斷增大，有著廣闊的市場(chǎng)前景。

參考文獻(xiàn)

[1] 李騫. 間氟苯甲醚的合成工藝研究[D].南京理工大學(xué),2008.

[2] Kim, Aujin; et al. Novel Synthesis of Desymmetrized Resorcinol Derivatives: Aryl Fluoride Displacement on Deactivated Substrates. Journal of Organic Chemistry (2006), 71(5), 2170-2172.

[3] Milner, Phillip J.; et al. Studying Regioisomer Formation in the Pd-Catalyzed Fluorination of Aryl Triflates by Deuterium Labeling. Journal of the American Chemical Society (2014), 136(44), 15757-15766.